马改霞

摘 要：目的：筛选青娥颗粒的最佳成型工艺。方法：通过预试验确定干膏粉的制备方法；采用正交试验，考察稀释剂用量、润湿剂浓度和制备工艺；单因素考察矫味剂用量。结果：最佳成型工艺为：采用真空干燥法制备干膏粉，按干膏粉与稀释剂糊精的比例为1:15，08%阿司帕坦，85%乙醇作润湿剂制粒。结论：该工艺稳定，可靠，颗粒成型好，为青娥颗粒的进一步制剂研究和临床应用提供了试验依据。

关键词：青娥颗粒；成型工艺；正交试验

中图分类号：R2841

文献标识码：A

文章编号：1007-2349（2012）06-0059-02

青娥丸源于宋朝《太平惠民和剂局方》，收载于《中国药典》2010年版一部，由杜仲、补骨脂等4味中药组成。本方补肾强腰，用于肾虚腰痛、膝软乏力，常服之可强筋骨、活血脉、乌鬓发、益颜色。临床用青娥丸治疗骨质疏松症、慢性腰肌劳损、骨质增生等疾病均获得了良好的效果。为方便患者服用，拟制成颗粒剂。笔者对该方的成型工艺进行了优选，现报道如下。

1 仪器与试药

BT125D型电子分析天平（德国赛多利斯）；YK-160摇摆式颗粒机（泰州市金泰制药机械有限公司）；DZF-6050MBE型真空恒温干燥箱（上海博迅实业有限公司医疗设备厂）;糊精（天津市科密欧化学试剂有限公司）；阿司帕坦（北京恒业中远化工有限公司）；乙醇（天津市科密欧化学试剂有限公司）；其他试剂均为分析纯。

2 实验方法与结果

21 干膏粉的制备 按前期试验确定的提取工艺，取处方药材，加10倍量70%的乙醇为提取溶剂，提取3次，每次2 h，合并提取液，滤过，回收乙醇，滤液浓缩至相对密度为118~120（50℃），真空干燥后粉碎并过80目筛，制成干膏粉。

22 辅料的选择及用量考察

221 稀释剂的选择 中药制剂常用的稀释剂有淀粉、蔗糖、乳糖、糊精等。由于淀粉的冲溶性不甚理想；蔗糖吸湿性强，且糖尿病、肥胖症、龋齿等患者不宜长期服用；乳糖虽无吸湿性，稳定性好，但价格较贵；糊精易溶于温水，黏度较低，稳定性好，流动性强，吸湿性小，且价格低廉。故选择糊精作为该方的稀释剂。

222 矫味剂的选择 常用的甜味剂有糖精、甘草甜素、甜菊苷、阿司帕坦等。糖精钠为合成的甜味剂，有后苦；甘草甜素为肾上腺皮质激素，不宜长期服用；甜菊苷甜味持久，但稍带苦味；阿司帕坦甜味纯正，无后苦味，不致龋齿。故选择阿司帕坦作为矫味剂。

223 润湿剂的浓度和稀释剂用量的考察［1~4］ 预试验结果表明：颗粒的合格率与乙醇的浓度、糊精的用量和干燥温度有密切关系，故选择以上3因素进行考察，设计因素水平，以粒度合格率、吸湿率、休止角作为评价指标，按L9（34）正交表进行试验。结果及方差分析见表1、2、3。

表1 正交设计表

水平 因素A

干膏粉:糊精 因素B

乙醇浓度/% 因素C

干燥温度/℃ 因素D

空白

1 1:1 75 40

2 1:15 85 50

3 1:2 95 60

2231 样品颗粒的制备 干膏粉与辅料混合均匀，用润湿剂调节湿度，即制得软材，以制成的软材“握之成团，轻触即散”为标准，用摇摆式颗粒机制湿颗粒，干燥，即得。

2232 粒度合格率的测定将制备好的颗粒称重，先过一号筛，再过五号筛，收集能通过一号筛但不能通过五号筛的颗粒，称重，按下式计算粒度合格率。

粒度合格率=过筛后颗粒的重量过筛前颗粒的重量×100%

2333 吸湿率的测定 将底部放有氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器放入25℃恒温培养箱24 h，使干燥器内的相对湿度为75%，在已恒重的称量瓶底部放入厚约2 mm的颗粒，精密称定后置氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器内（称量瓶盖打开），于25℃恒温培养箱保存48 h，精密称定，按下式计算吸湿百分率。

吸湿率=吸湿后颗粒的重量-吸湿前颗粒的重量吸湿前颗粒的重量×100%

2334 休止角的测定 采用固定漏斗法测定：将3只漏斗串联并固定于水平位置的坐标纸上1 cm的高度处，再将颗粒沿漏斗壁倒入最上一漏斗中，直至最下面漏斗形成的颗粒圆锥体的尖端接触到漏斗口为止，由坐标纸测出圆锥体底部的直径（反复测5次），计算休止角（tgα=H/R）。休止角越小，颗粒的流动性越好，可保证剂量的准确性。

表2 正交试验结果表

编

号 因素 结果

A B C D 粒度合格率

/% 吸湿率

/% 休止角

/°

1 1 1 1 1 6726 901 3512

2 1 2 2 2 6912 931 3356

3 1 3 3 3 6412 906 3378

4 2 1 2 3 7369 996 2857

5 2 2 3 1 7854 922 2558

6 2 3 1 2 833 965 2937

7 3 1 3 2 8565 1067 3145

8 3 2 1 3 7656 1128 3021

9 3 3 2 1 8901 1087 3375

K1 200500 226600 227120 234810

K2 235530 224220 231820 238070

K3 251220 236430 228310 214370

Sj 449533 27931 3981 110012

K1 27380 29630 29930 29110

K2 28820 29820 30130 29620

K3 32820 29570 28960 30290

Sj 5296 0011 0261 0233

K1 102460 95140 94700 94450

K2 83520 89350 95880 94380

K3 95410 96900 90810 92560

Sj 61089 10403 4692 0765

表3 方差分析表

指标 方差来源

离差平方和

自由度 均值 F值 显著性

粒度 A 449533 2 224766 112928 P＜001

合格率 B 27931 2 13965 7017 P＞005

（%） C 110012 2 55006 27637 P＜005

D 3981 2 1990

A 5296 2 2648 466411 P＜0001

吸湿率 B 0261 2 0131 22992 P＜005

（%） C 0233 2 0117 20562 P＜005

D 0011 2 0006

A 61089 2 30544 79803 P＜005

休止角 B 10403 2 5201 13590 P＞005

（ ° ） C 4692 2 2346 6130 P＞005

D 0765 2 0383

F005(2，2)=1900，F001(2，2)=9900，F0005(2，2)=19900

由直观分析和方差分析结果（表2、3）可知，辅料用量对制粒合格率影响较大，经综合分析，最佳制粒工艺为A2B2C2，即干膏粉与糊精的用量比例为1∶15，润湿剂乙醇的浓度为85%，干燥温度为50℃。

23 矫味剂用量的考察 取一定量干膏粉，按1:15的比例加入糊精，混匀，平均分成3份，分别加入每份总量04%、08%、12%的阿司帕坦，混匀，热水溶化后，品尝，比较口感。结果见表4。

表4 矫味剂用量考察结果

No 阿司帕坦用量/% 口感

1 04 较差

2 08 适中

3 12 较甜

24 制剂成型工艺验证 按制剂最佳工艺，即干膏粉1份，糊精15份，08%阿司帕坦，用85%乙醇制粒，50℃干燥，平行制备3份颗粒，进行重复试验。结果见表5。

表5 制剂成型工艺验证结果

No 粒度合格率/% 吸湿率/% 休止角/ °

1 87835 8201 25376

2 87316 8426 25951

3 88629 8382 25503

Mean 87927 8336 25610

RSD（%） 075 143 118

3 讨论

在制粒成型性考察时，同时对湿颗粒的干燥时间进行了考察：在50℃下，测定了不同干燥时间的样品颗粒的含水量。结果表明，干燥15h后，随着干燥时间的延长含水率变化已不明显，但考虑到颗粒直径及物料表面气流速度的不均一等因素对干燥效果的影响，故将干燥时间定为2h。此外，干燥时温度应逐渐上升，否则颗粒表面干燥过快，易结成一层硬壳而影响内部水分的蒸发。

高浓度乙醇作润湿剂制粒可以减小软材的黏度，制成黏度合适的软材，方便过筛且能缩短干燥时间。在制软材过程中，应尽量在密闭容器中快速制软材，以防乙醇挥发使黏度增加。

参考文献：

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(收稿日期：2012-04-28）