王继贵

(中南大学湘雅二医院，湖南 长沙 410011)

LP(a)在1963年由Berg 医师首先发现，是一种独特的脂蛋白颗粒。共中载脂蛋白B100 通过一个二硫键被共价连接到高度糖化的和特殊的载脂蛋白(a)[apolipoprotein(a)，apo(a)]上，此时LP(a)的某些结构和生物学特性显得像LDL。大量的证据提示在几种心血管病(CVD)的发生和进展中LP(a)的作用，如冠心病(CHD)、缺血性卒中(IS)、腹部大动脉瘤(AAA)以及静脉血栓栓塞(VTE)。所以国际上许多著名的科学社团先后都发布了关于LP(a)增高的过筛和治疗手段的指南和推荐。有力地推进了LP(a)增高的研究和临床工作。本文拟在这方面作一简要介绍。

1 LP(a)增高与心血管病

apo(a)主要在肝中合成且被肝分泌，血浆中LP(a)浓度几乎90%受遗传学调节，某些代谢异常可以影响它的合成或分解代谢，如急性时相反应、内分泌病、糖尿病、肝和肾衰竭[1]。现在有令人信服的实验和临床证据赋予LP(a)能实质性地促进几个血管病的早期(发病机理和进展)和晚期(叠加的血栓)两个时期的作用，如CHD、IS、AAA 及VTE等[2]。最近一个大型meta-分析36份长期预期研究，涉及126634例参加者。结论是LP(a)浓度升高与心血管病发病率及死亡危险性增加有关[3]。欧洲动脉粥样硬化协会(EAS)专家小组结论认为LP(a)水平升高和CVD/CHD 危险性增加有强烈的和特殊的关联。LP(a)升高像LDL 胆固醇升高一样，与早期CVD/CHD 有因果关系[4]。国内丁小东等[5]的研究亦证明血清LP(a)水平升高是CHD的一个危险因素，CHD组血清LP(a)浓度明显高于对照组，P＜0.01。血清LP (a) 水平升高和脑血管病的关系是有争论的。Smolders等[6]系统地综述了文献，以确定LP(a)是否是卒中的一个危险因素，对31份观测研究进行了meta-分析，涉及病例56010例，其中卒中事件有4609例，卒中病人血清LP(a)水平异常升高，Odds比率(OR)为2.39，95%CI：1.57～3.63。该meta-分析提示血清LP(a)水平升高则卒中危险性增加，是卒中件的一个危险因素。最近，已经证实LP(a)对动脉血管疾病是一个独立的危险因素，然而，尽管在LP(a)水平升高和动脉血栓疾病之间关联的证据在不断增加，关于LP(a)水平升高和静脉血栓栓塞疾病之间的关联，有少数矛盾的结果。Sofi等[7]系统地检索了关于LP(a)水平升高和VTE 危险性之间关系已发表的资料，meta-分析了6份病例-对照研究，其中包含1826例VTE，1074例对照。结果显示LP(a) 水平＞300mg/L和VTE 之间统计学上有显著关联，OR为1.87，95%CI：1.51～2.30，P ＜0.0001。该meta-分析提示，在成人LP(a)水平升高和VTE 之间显著关联。的确，测定LP(a)对VTE 有临床关联，特别是在没有传统的和易形成血栓危险因素的病人中。

2 LP(a)增高的实验室过筛

关于LP(a)过筛，美国临床生化研究院(NACB)[8]提出下列指征：(1)在CHD 一级预防和评价心血管危险性时，不提倡测定LP(a)浓度；(2)如果CVD危险性是中度的(10%～20%)，且具不确定性，仍然用他汀或阿司匹林作预防治疗，这时，LP(a)浓度测定，可以根据医师的意见作。(3)在全面危险性评价后，在有早发心血管病强烈家族史的病人中，测定LP(a)对于鉴别易染心血管病遗传体质的个体可能是有用的。(4)不宜在人群中作小载脂蛋白(a)的常规检查。基于上述各点，从治疗到预防CHD可以更有针对性。

同这个推荐意见相一致，欧洲动脉粥样硬化协会(EAS)认为在无症状的对象中，LP(a)水平不应作为常规评价。在有中度或高度CVD 危险性和早发CVD的病人中，以总LP(a)蛋白报告，家族性高胆固醇血症、过早CVD家族史和/或LP(a)升高、虽用他汀治疗仍经常发生CVD、根据欧洲指南意见致命CVD的10年危险性≥3%和/或致命CHD和/或非致命的CHD10年危险性≥10%。根据美国指南意见，上述对象空腹或非空腹状态下LP(a)水平的期望值应为＜参考限的第80 百分位数值(即＜50mg/dl)[4]。最终，根据美国心脏协会(AHA)/美国卒中协会(ASA)的意见[9]，LP(a)的过筛也不推荐用于一级预防，除非在一级亲属中已经发生不能解释的早期心血管事件，或已知在一级亲属中已经存在高LP(a)。

3 LP(a)增高的治疗

当前，支持治疗监测LP(a)浓度，以评价治疗效果。NACB 指南推荐[8]：当LP(a)和LDL-胆固醇水平都增加时，医师能作的决定是尝试降低LP(a)值，藉此降低LDL-胆固醇水平。

ESA 专家小组[4]推荐除降低LDL-胆固醇外，增加HDL-胆固醇及降低甘油三酯和LP(a)水平是需要的。在LDL 胆固醇降低后，作为第二位优先考虑的事，使LP(a)水平控制在参考限＜80 位百分位数(即＜50mg/dl)。治疗主要用尼亚新(niacin，烟酸的商品名)1.0～3.0g/d。对照干预试验的meta-分析已证实，在严重病例中，用这种治疗方法可降低CVD的危险性。

AHA/ASA 推荐[9]提示，在有高LP(a)的病人中，考虑给予烟酸(nicotinic acid，立即型或缓释型)达2.0g/d，同时治疗其他传统的心血管危险因素，最佳方案是联合控制血压、血糖及控制LDL-胆固醇。在有高LP(a)的病人中，用烟酸预防缺血性卒中也是合理的，但有效性尚未完全确定。

4 小结

关于LP(a)增加的过筛，综合已发表的指南和推荐，有如下意见：

(1)下列情况不必测定LP(a)水平：用于一级预防；在无症状的人群和没有早发心血管病家史者；在有低度(即＜10%)10年心血管危险性的病人中。

(2)在下列病人中可考虑LP(a)测定：有过早心血管病的家族史者；有高胆固醇血症的遗传原因；有多种心血管病的危险因素；有中度(即10～20%)和高度(≥20%)10年心血管病危险因素者；虽用降脂药治疗，但仍经常发生心血管病者。(3)apo(a)基因型和/或表型，当前不推荐检查。

关于LP(a)增加的治疗，综合已发表的指南和推荐，有如下意见：

(1)不提倡用于单纯高LP(a)血症；(2)在有多种心血管病危险因素的病人和/或伴随有LDL-胆固醇水平增加及HDL-胆固醇水平降低者，可以考虑;(3)优先用烟酸治疗(立即释放型和缓慢持久释放型)，剂量1.0～3.0g/d。

最近又提出一种可能是适宜的治疗选择，用天然化合物银杏(Ginkgo biloba)[10]或IL-6 受体抗体(Tocilizumab)[11]抑制IL-6 信号传输途径，对于降低LP(a)水平和改善总体心血管危险性，是一个有希望的方法。

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[4]Nordestgaard BG，Chapman MJ，Ray K，et al.European Atherosclerosis Society Consensus Panel.Lipoprotein (a) as a cardiovascular risk factor：current status[J].Eur Heart J,2010,31(23)：2844～2853.

[5]丁小东、张海峰,沈彩华.冠心病患者血清脂蛋白(a)，胆红素和尿酸水平的变化[J].实验和检验医学,2009,27(3)：327～328.

[6]Smolders B，Lemmens R，Thijs V.Lipoprotein(a) and stroke:a metaanalysis of observational Studies[J].Stroke,2007,38(6)：1959～1966.

[7]Sofi F，Marcucci R，Abbate R，et al.Lipoprotein (a) and venous thromboembolism in adults：a meta-analysis[J].Am J Med,2007,120(8)：728～733.

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[10]Lippi G，Targher G，Guidi GC.Ginkgo biloba，inflammatim and lipoprotein(a)[J].Atherosclerosis,2007,195(2)：417～418.

[11]Schultz O，Oberhauser F，Saech J，et al.Effects of inhibition of interleukin-6 signalling on insulin sensitivity and lipoprotein(a)levels in human subjects with rheumatoid disease [J].PLoS ONE,2010.5(12)：e14328.