闫丽娟 王昭

患儿，男，3岁，主因“发热1月余，全血细胞减少20 d”于2011年3月8日入院。患者入院前1个月无明显诱因出现发热，体温最高39℃，就诊于社区医院给以抗炎、退热等对症治疗后效果不佳，遂转于当地医院，查血常规提示三系减低，肝功能异常，LDH 2446 U/L，纤维蛋白原:1.12 g/L，三酰甘油1.29mmol/L，铁蛋白:22500 μg/L。腹部超声提示肝脾肿大。胸部CT:双下肺感染性病变;双侧胸腔积液。骨穿:可见吞噬性组织细胞，建议除外淋巴瘤骨髓浸润、恶性组织细胞病。白血病融合基因:均阴性。骨髓免疫表型:T细胞中可见一群表性异常细胞，约占有核细胞的11.42%。外院诊断为:“肺部感染噬血细胞综合征淋巴瘤待除外”，先后给予抗感染、脏器保护，并给予丙球、输血、升白及退热等对症支持治疗，并给予VP16+地塞米松控制噬血症状，治疗过程中体温控制尚可。患者入院前3 d，再次出现反复发热，体温最高40℃，伴畏寒、寒战，调整抗生素并加用退热药物效果不佳，为进一步诊治收入我科。患者入院后复查血常规 WBC 1.18×109/L，HBG 63 g/L，PLT 51×109/L，血清铁蛋白 7445 ng/ml，纤维蛋白原2.88 g/L，生 化 系 列:ALT 137 U/L，AST 124 U/L，TBIL 17.27 μmol/L，DBIL 8.71 μmol/L，IBIL 8.56 μmol/L，LDH 1264 U/L。NK 细胞活性 10.4%。NAP:积分 175.0，阳性率70%，sCD25＞15000 pg/ml。HPS相关基因筛查未见异常。疱疹病毒筛查:EBV-DNA及CMV-DNA均阳性。病毒定量筛查:CMV-DNA 0，EBV-DNA 3.0 ×106拷贝/ml。PET-CT 示:脾脏增大并代谢活性弥漫性明显增高，纵隔、前心膈角及右侧内乳区、腹腔及腹膜后多发高代谢淋巴结，综合考虑淋巴瘤可能性大。腹部B超:肝脾大。胸部CT:双肺支气管束模糊，双肺野透过度减低，吸气不足。骨髓细胞学:粒系增生明显活跃，杆分阶段比例减低，其他阶段比例不同程度增高;红系增生不良;淋巴细胞占19.5%，部分淋巴细胞有异淋样改变。骨髓分类中未见典型噬血细胞。免疫分型:淋巴细胞未见明显异常克隆。单核细胞比例高，似存在粒细胞和单核细胞活化，可能与感染或噬血细胞综合征有关。根据HLH-2004诊断标准，诊断为:噬血细胞综合征 淋巴瘤?于入院后予ECOP(VP1630 mg d1～3，环磷酰胺450 mg d1，长春新碱0.9 mg d1，甲强龙40 mg d1～5并逐渐减量)方案控制噬血细胞综合征引起的细胞因子风暴，并先后给予阿昔洛韦、美平、稳可信、舒普深、泰能、丁胺卡那及伊曲康唑抗感染治疗及输注红细胞、瑞白升白及必要时利尿消肿等对症支持治疗，患者于入院后第13天，复查噬血细胞综合征相关指标:铁蛋白降至 3840 ng/ml，LDH 661 U/L，WBC 4.40 ×109/L，GR 0.76 × 109/L，HBG 69 g/L，PLT 96 × 109/L。ALT 120 U/L，AST 59 U/L，胆红素处于正常范围内，体温持续正常，提示噬血得到初步控制。患者于入院后第17天再次出现持续高热，肝脾仍持续肿大，三系进行性减低，复查铁蛋白10337 ng/ml，LDH 1344 U/L，ALT 159 U/L，AST 184 U/L，TBIL 18.83 μmol/L，DBIL 11.32 μmol/L，考虑不除外淋巴瘤进展导致噬血细胞综合征复燃，骨髓活检提示NK/T细胞淋巴瘤累计骨髓，免疫组化结果:CD20个别细胞(+)，CD3、CD56及TIA-1均见散在较多细胞(+)，粒酶B显示少量细胞(+)，CD235部分细胞(+)，CD163部分细胞(+)，MPO部分细胞(+)，CD61散在细胞(+);原位杂交:EBER散在较多细胞(+)。家属放弃进一步治疗，自动出院。

讨论 噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome HPS)是由淋巴细胞和组织细胞非恶性增生分泌大量炎性因子引起的严重甚至致命的炎症状态［1］，是一组临床上少见但病情凶险、病死率很高的临床综合征，根据病因不同，噬血细胞综合征可分为原发性噬血细胞综合征和继发性噬血细胞综合征，原发性噬血细胞综合征发病年龄较小，多伴有常染色体或性染色体遗传。获得性噬血细胞综合征多见于成人，常继发于感染、恶性肿瘤(以恶性淋巴瘤居多)、风湿免疫性疾病、器官移植术后等。

该患者3岁，虽年龄较小，但没有明确的家族遗传病史，HPS相关基因筛查未见异常，故可排除原发性噬血细胞综合征。结合PET/CT、骨穿+活检结果提示该患者淋巴瘤诊断明确，结合患者临床表现及实验室指标，依据HLH-2004诊断标准［2］，该患者可明确诊断为淋巴瘤相关性噬血细胞综合征。有文献报道［3］很多淋巴瘤相关噬血细胞综合征都合并有EB病毒感染，其中以NK/T细胞淋巴瘤多见，EB病毒在淋巴瘤相关噬血细胞综合征的病情进展中起到重要作用。该患者骨髓病理提示为 NK/T细胞淋巴瘤，EBV-DNA 3.0×106拷贝/ml，符合文献报道。

治疗获得性噬血细胞综合征，首先应积极控制高细胞因子血症这一危及生命的病理状态，消除其对T淋巴细胞和巨噬细胞的持续活化，降低炎症风暴对机体各个脏器的损害，同时应积极寻找原发病，在有效控制高细胞因子血症的同时立即开始针对原发病的治疗［4］。多文献报道早期采取大剂量激素治疗HPS多取得明显缓解。该患者采用ECOP方案治疗，其中依托泊苷是细胞毒类药物，可抑制单核巨噬细胞系统，抑制病毒复制，促进细胞凋亡，是治疗的关键药物。该患者在入院第13天各项指标提示噬血细胞综合征得到有效控制。但患者在短期有效控制HPS后出现病情急性进展，提示在高细胞因子血症控制的同时，应立即开始针对原发病淋巴瘤及EB病毒感染的积极有效治疗。若原发病得不到有效控制，HPS会迅速复燃，病情凶险，预后极差。

1 Janka GE.Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis.Eur J Pediatr，2007，166:95-109.

2 Henter JI，Horne A，Arico M，et al.HLH-2004:Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis.Pediatr Blood Cancer，2007，48:124-131.

3 王晓琳，王昭.淋巴瘤相关噬血细胞综合征的诊断与治疗进展.白血病·淋巴瘤，2010，19:632-634.

4 Allen CE，Yu X，Kozinetz CA，et al.Highly elevated ferritin levels and the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis.Pediatr Blood Cancer，2008，50:1227-1235.