喷雾剂是不含抛射剂，仅通过雾化装置借助压缩空气产生的动力使药液雾化并喷出的一种剂型。鼻腔喷雾剂对药物的溶剂没有特殊要求，现有滴鼻剂都可按照原来的处方组成与配制工艺制备，只需分装时采用喷雾器即可，且疗效比滴鼻剂强3～4倍[1]。紫草提取物中除含有主要有效成分紫草素外，还含有其他的有效成分和部分杂质。笔者经过调研后发现，可将其制备为溶液型喷雾剂，用于过敏性鼻炎的治疗。其常用的溶剂有水、甘油、二甲基亚砜(DMSO)、乙醇、丙二醇(PG)、聚乙二醇(PEG)、脂肪油、液体石蜡、醋酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯等[2]。为此，根据紫草提取物的理化性质，笔者进行了紫草喷雾剂制剂成型工艺的研究，报道如下。

1 仪器与试药、动物

Agilent1100型高效液相色谱仪、Agilent8453型紫外分光光度计、Agilent色谱工作站(美国安捷伦公司)；AL－204型分析天平(瑞士梅特勒－托利多公司)；KQ500B型超声清洗仪器(昆山市超声仪器有限公司)，TK－20A型药物透皮扩散试验仪(上海锴凯科技贸易有限公司)。1，2－丙二醇(天津天泰精细化学品有限公司)，聚乙二醇600(辽阳华兴药用辅料厂)，95%乙醇(重庆川东化工＜集团＞有限公司化学试剂厂)，吐温80(武汉制氨厂)，亚硫酸氢钠(沈阳试剂厂)，对羟基苯甲酸乙酯 (天津天泰精细化学品有限公司)，均为分析纯；冰片(广州市黄埔化工厂，批号为01045)；生理盐水(西南药业股份有限司，批号为66060041)；左旋紫草素对照品(中国药品生物制品检定所，批号为110769－200405)；纯化水(自制)。青蛙，体重(100.0±10.0)g，由重庆医药工业研究院有限责任公司动物中心提供。

2 方法与结果

2.1 辅料选择

溶剂：丙二醇无色透明，为具有吸湿性的黏液体，可与水、醇以及多种有机溶剂混溶[2]。1，2－丙二醇几乎无毒，在常温下稳定，药剂学中主要用作溶剂、增塑剂、润混剂、保混剂、防腐剂等，制备口服液时用量为10%～15%，注射剂时用量为10%～60%，外用制剂时用量为5%～8%，气雾剂或喷雾剂时用量为10%～30%，保湿剂时用量在15%以下[3]301。根据预试验结果，只用1，2－丙二醇，不能完全溶解紫草提取物，需加入少量的乙醇作为辅助溶剂。因此，选择1，2－丙二醇和乙醇作为复合溶剂。

促渗透剂：对于黏膜，促渗透剂的选择没有经皮渗透促进剂要求的强度那么高，但对黏膜的毒性和刺激性要求比较高。丙二醇在透皮制剂中也是一种优良的促进剂，且对亲脂性药物的促进作用优于亲水性药物，对亲脂性的紫草素透过大鼠腹部皮肤有促进作用[4]。乙醇也是常用的透皮吸收促进剂[5]。二者合用可起到一定的协同作用。本制剂中已加入了一定量的丙二醇和乙醇，故不需再加入其他促渗剂。这样既可简化操作，又可降低制剂成本。

增溶剂：预试验过程中发现，药物在一定量的溶剂中不能完全溶解，需加入的增溶剂。用于药物制剂的增溶剂主要有阴离子型和非离子型，其中非离子型应用最广泛。主要有聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪类(即吐温类)、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类3类[3]19。其中吐温类用得较多，因其对热稳定，在水和乙醇以及多种有机溶剂中易溶，且增溶作用不受溶液pH的影响[6]。吐温类增溶剂都具有一定的溶血作用，但吐温80的溶血作用最小，故选用吐温80作为增溶剂[2]。

抗氧剂：溶液剂储藏过程中，微量的氧就会使某些活性成分氧化而变质，因此，常加入一些抗氧剂增加溶液剂的化学稳定性。由于本制剂主药略显酸性，还原剂亚硫酸盐常用作酸性药液的抗氧剂[6]，故选用亚硫酸氢钠作为抗氧剂。

掩味剂和防腐剂：本制剂具有一定的特臭味，因此需加入适当的矫臭剂。薄荷脑是一种理想的矫臭剂，但黏膜给药时具有较大的刺激性，不宜使用。冰片具有清凉的樟脑气味、较低的毒性和刺激性，且具有促进药物黏膜吸收的作用[7]。本制剂具有一定的抑菌作用，但长期贮藏过程中也会有少量的微生物产生，故应考虑加入适当的防腐剂。对羟基苯甲酸乙酯无毒、无味、无臭、不挥发、化学性质稳定，在酸性、中性溶液中均防腐作用[8]，故选其作为防腐剂。

2.2 处方筛选

取紫草提取物适量，加入一定量吐温80(因素A)、95%乙醇(因素B)、1，2－丙二醇(因素C)和聚乙二醇600(因素D)，充分搅拌，加水至全量，即得。观察所得溶液的性状，结果见表1。可见，单用1，2－丙二醇作溶剂，溶解性差，且溶液颜色与提取物本身有差异，可加入增溶剂或具有辅助溶解作用的有机溶剂来提高提取物的溶解性。混合使用以上几种溶剂，再加入增溶剂，即可得到较理想的澄清溶液。

2.3 制剂处方优化

因素水平确定：根据预试验结果，以1，2－丙二醇作溶剂和促渗透剂，95%乙醇作促渗透剂和辅助溶剂，聚乙二醇600为稳定剂。通过正交试验对上述辅料的用量进行考察，以紫草提取物中左旋紫草素的体外经黏膜累积渗透量为指标，对处方进行优化。根据所需考察的因素和预试验结果，选择三因素三水平进行试验，因素水平表见表2。

表1 处方筛选结果

表2 处方优化因素水平表

体外透膜累积渗透量测定[9]：采用脑脊髓穿刺法制备离体蛙皮。取体重约100g的青蛙，用探针从后颈枕骨刺入，将探针搅动使其瘫痪，取下青蛙腹部皮肤，用手术刀仔细去除皮下脂肪和筋膜，洗净，置生理盐水中，于－20℃的冰箱中备用，1周内用完。试验前应仔细检查蛙皮的完整性，不得有任何损伤。取处理好的蛙皮，表皮层向上，固定于透皮仪的Franz扩散池上，在表皮层一面注射入1mL紫草喷雾剂溶液，有效扩散面积为3.46 cm2；在接收池中加入接收液生理盐水－乙醇(7∶3)；将扩散池置(37±1)℃恒温水浴中，搅拌速度200 r/min，分别在1，2，4，6，8，12，24 h时取样5 mL，并补充等温度同体积空白接收液。依法制备供试液并测定左旋紫草素含量，计算出一定时间内单位面积的累积渗透量。

正交试验设计：选用L9(34)正交表安排正交试验，进行处方优化。结果见表3。

表3 L9(34)正交设计

结果分析：对正交试验结果进行直观分析，以左旋紫草素累积渗透量为考察指标，各因素的最佳组合为A3B2C3。但考虑到乙醇浓度过高，会对鼻黏膜造成损伤，且乙醇用量对药物的渗透影响不大，故确定最佳处方工艺为A1B2C1，即紫草喷雾剂的最佳处方工艺为2%乙醇、20%丙二醇、5%聚乙二醇600。

2.4 验证试验

根据确定的处方工艺，制备3批小试样品。结果见表4。可见，该处方工艺设计合理，相关指标含量也达到规定要求。

表4 最佳处方工艺验证试验结果

2.5 紫草喷雾剂体外透膜试验

取以最佳处方工艺制备的样品，依法测定其中左旋紫草素12 h体外单位面积经膜累积渗透量。结果1，2，4，6，8，12 h时左旋紫草素体外单位面积累积渗透量分别为15.17，29.23，43.94，53.10，59.51，73.06μg/m2。紫草喷雾剂中左旋紫草素体外经膜累积渗透曲线见图1。可见，左旋紫草素在经膜渗透后很快释放进入接收液，整个释放过程不属于零级释放，但4～12 h释药时间段基本符合零级过程。对经膜渗透曲线中的直线部分(4～12 h)进行线性回归，线性关系良好，渗透回归方程为 Q=3.573 7 t+30.6，r= 0.994 9，稳态渗透速率为3.573 7μg/(cm2·h)。

图1 紫草喷雾剂的体外经膜渗透动力学曲线(n=3)

3 讨论

在预试验中，只用溶剂而不加增溶剂，发现在溶剂允许的范围内，始终有部分提取物不溶解，溶液混浊，离心后有部分沉淀物产生；当加入少许增溶剂吐温80后，溶液变得澄清。

丙二醇作为半极性溶剂，能诱导极性较小的分子产生一定程度的极性而溶解，也可增加极性较小的药物在极性溶剂(水)中的溶解度，再加入一定量的乙醇，可提高小极性药物的溶解性。紫草提取物极性很小，故选用1，2－丙二醇、乙醇为混合溶剂。

对于黏膜给药，吸收很重要，快速吸收需要选择优良的透膜促进剂。但像鼻腔这种敏感部位，更应重视药物对黏膜的副作用，这就要将两者综合起来考虑。选择1，2－丙二醇作为透膜促渗剂，体外试验结果显示，黏膜吸收较快，达到了预试验的目标。限于实验条件的原因，未进行在体试验，尚有待进一步研究。

紫草喷雾剂制备工艺为：将适量冰片、吐温80加入到紫草提取物中，混合均匀，再加入乙醇搅拌溶解，加入的已溶解对羟基苯甲酸乙酯的1，2－丙二醇和聚乙二醇600混和液，充分搅拌，加入已溶解亚硫酸氢钠的纯化水至全量，摇匀，过滤，即得。本制剂的制备工艺设备要求不高、操作简单、工艺稳定，适宜工业化生产。

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