张 萍，聂红峰（综述），孙武装（审校）

（1.河北省邢台市人民医院呼吸科，河北邢台 054031；2.河北省邢台市人民医院胃肠肿瘤外科，河北邢台 054031；3.河北医科大学第一医院呼吸科，河北石家庄 050031）

·综 述·

APelin在肺部疾病中的研究进展

张 萍1，聂红峰（2综述），孙武装（3审校）

（1.河北省邢台市人民医院呼吸科，河北邢台 054031；2.河北省邢台市人民医院胃肠肿瘤外科，河北邢台 054031；3.河北医科大学第一医院呼吸科，河北石家庄 050031）

肺疾病；apelin；综述文献

1998年，Tatemoto等［1］应用反向药理学方法在牛胃组织提取物中发现了G蛋白耦联受体-血管紧张素Ⅰ型受体相关的受体蛋白（ptctative receptor protein related to the angiotensin receptor，AT1，APJ）的内源性配体Apelin，此后Apelin-APJ系统成为研究的热点。Apelin-APJ在人体多种组织中广泛存在，具有广泛的生物学效应。研究［2］表明Apelin-APJ在肺组织中的联合表达水平最高，在肺组织中具有调节循环稳态、内皮增殖，调节免疫及氧化损伤，并具有抗炎及抗病毒等作用，其参与了肺动脉高压、肺血栓栓塞症、急性肺损伤和（或）急性呼吸窘迫综合征（acute lung injury/acute respiratory distress syndrome，ALI/ARDS）及肺癌等肺部疾病的发病过程，本文就近年Apelin与上述肺部疾病的研究进行回顾和综述。

1 肺动脉高压

肺动脉高压病理改变表现为肺血管内皮损伤和功能不全，肺血管结构重建，并存在血液黏稠度增加和肺血管原位血栓形成，随着病情发展出现右心室肥大及右心功能不全。这一病理生理的发病机制主要是氧化/抗氧化失衡、免疫系统功能失调、舒/缩血管因子失衡等［3］。目前认为肺动脉高压的形成与肺血管稳态调节因子的异常密切相关。血管活性调控因子［包括内皮素-1（endothelin-1，ET-1）、血管紧张素Ⅱ（angiontensinⅡ，AngⅡ）、尾加压素Ⅱ等缩血管和（或）促血管增殖因子，一氧化氮（nitric oxide，NO）、前列腺素12、肾上腺髓质素等肺血管保护性因子）］之间的失衡在其中起了重要的作用［4］。

研究［5］证实，NO、前列环素、血管活性肠肽等血管舒张因子在肺动脉高压病理过程中生成均减少。肺动脉高压患者肾素-血管紧张素系统（renninangiotensin system，RAS）及NO系统均存在异常。其中，Apelin与NO系统之间存在复杂的相互作用。Apelin的扩血管作用是内皮依赖性的，主要通过促进内皮细胞NO合成达到舒张血管效应。NO作为一种内皮源性舒张因子，具有强大的舒张血管作用。在体内NO是一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）催化底物左旋精氨酸（L-arginine，L-Arg）合成的。由此推测，NOS活性改变及体内NO水平的变化是肺动脉高压形成的重要原因。有报道［6］显示Apelin通过促进L-Arg转运发挥舒张血管作用，而 NO由NOS催化L-Arg产生。由此提示Apelin与NO、NOS之间必定存在相关关系。国内孙武装等［7］研究表明，慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）合并肺动脉高压、肺心病患者血浆中Apelin、NO及NOS水平较COPD未合并肺动脉高压及肺心病患者均明显下降，且Apelin与NO、Apelin与NOS、NO与NOS水平均呈正相关。说明Apelin、NO及NOS共同参与了肺动脉高压的形成，同时三者之间密切相关。龚永生等［8］研究发现，不同肺部疾病所致的肺动脉高压患者外周血Apelin表达中均较健康对照组下降，并与肺动脉收缩压呈显著负相关，推断在肺动脉高压病理过程中，肺动脉内皮结构以及功能受损，导致内皮源性Apelin表达减少，同时由于Apelin的舒张血管效应为内皮依赖性的，受损的内皮对Apelin的效应减弱，亦是肺动脉高压的形成机制之一。项中一等［9］研究了肺动脉高压患者外周血Apelin的表达得到了一致的结果，进一步研究发现，外源性应用Apelin后大鼠平均肺动脉压、右心室肥大指数均有不同程度的降低。提示外源性Apelin对低氧性肺动脉高压的形成具有防治作用。

2 肺血栓栓塞症

肺栓塞（pulmonary embo1ism，PE）的发生主要与机械性因素有关，导致血管内皮功能障碍，病理过程中，神经、体液及循环内分泌激素起了十分重要的作用。肺血管内皮受损，ET-1、AngⅡ、尾加压素Ⅱ等血管活性物质大量释放，这些血管活性因子通过其靶细胞表面的G蛋白耦联受体，在血管局部发挥其生物学作用。国内贲素琴等［10］通过建立犬急性肺动脉栓塞（acute pulmonary embo1ism，APE）模型，结果显示在PE即刻肺动脉压力显著升高，栓塞1h后肺动脉压力开始恢复，而通过病理提示在PE数小时后肺血管内仍可见到大量栓子，由此可推测，在PE早期肺动脉压力增高主要原因是栓子的机械阻塞，而栓塞数小时后虽肺血管内大量栓子仍然存在，而肺动脉压力开始下降，考虑神经体液因素起到关键性作用。而在兔APE早期肺动脉压力明显升高，同时检测到Apelin-APJ同其他血管舒张因子一样在血浆及肺组织匀浆中水平增高，提示Apelin-APJ可能是内源性对抗肺动脉高压的因素。随着栓塞时间延长，肺动脉压力下降，在PE发生12h后肺动脉压力再次升高，同时发现Apelin及其受体APJ表达明显下降。考虑可能与PE后肺血管内皮细胞受损导致Apelin及其受体APJ生产减少有关，由此推测，Apelin及其受体APJ参与了APE后肺动脉高压的形成。Apelin及APJ的表达可间接反映APE时肺动脉压力的变化。当然，APE后肺动脉高压的形成过程是一非常复杂的过程，多种血管舒缩因子均参与其中。动物实验［11］表明在APE时血浆ET-1，AngⅡ、5-羟色胺及血栓素A2等多种缩血管物质含量增加均可引起肺血管收缩从而参与肺动脉高压的形成。除收缩血管物质外，血管内皮同时释放前列腺素I2（prostaglandin I2，PGI2）、NO、肾上腺髓质素（adrenal medulla，ADM）和C型利钠肽（C-type natriuretic peptide，CNP）等舒张血管物质。可见APE后肺动脉高压的形成是一多因素共同参与的复杂过程，除机械性因素以外，肺血管内皮的功能障碍所致舒缩血管因子的平衡失调是导致肺动脉高压形成的重要因素。最新研究［12］通过犬APE模型探讨APE急性期Apelin对肺循环及体循环的影响，结果显示，在APE早期数小时内肺组织匀浆中Apelin mRNA的表达上升，在24h后开始下降，在APE发生24h内肺动脉Apelin的表达无明显变化，而在APE发生1h内支气管内膜Apelin的表达明显升高，在24h后开始下降。提示在正常麻醉犬，给予外源性Apelin可显著降低平均动脉压（mean arterial pressure，MAP），但对平均肺动脉压（mean pulmonary arterial pressure，MPAP）无明显影响，而对于合并APE犬，外源性 Apelin能显著降低 MPAP，而对MAP无明显影响。可见Apelin对于与血管内皮相关的血管舒缩张力的调整是复杂的，在不同病理生理状态下，其作用结果不同。目前国内外对Apelin-APJ系统在APE的发生发展过程中的作用机制研究尚少，Apelin除了作为一种血管舒张因子外，还有其他多种生物学效应，对于Apelin-APJ系统更深入的研究有望为防治PE所致肺动脉高压提供新的治疗靶点。

3 ALI/ARDS

ALI/ARDS病理变化主要表现为肺水肿、肺出血瘀血、肺不张及肺血管内微血栓的形成，ARDS病因众多，发病机制非常复杂，至今尚无突破性进展。目前认为，ALI/ARDS的发生发展与多种生物活性物质的分泌和（或）活性异常有关。缩血管因子、舒血管因子及其信号系统在ALI/ARDS的发病过程中起着重要的作用。Apelin产生相对或绝对不足是ALI/ARDS发生发展的重要因素之一，外源性给予Apelin对ALI/ARDS大鼠有明显的保护作用［13］，迄今为止，国外尚无相关研究报道。

ALI/ARDS的发病机制复杂，主要与内皮细胞和肺上皮细胞的损伤、氧化/抗氧化系统及凝血/抗凝血系统的失衡等有关。Apelin-APJ系统具有内皮保护、减轻脂抗氧化损伤、抑制中性粒细胞聚集和激活、抗炎、调节免疫等功能。Apelin-APJ系统参与ALI/ARDS的发病机制可能是多环节共同参与的复杂过程，具体机制有待今后进一步研究。Apelin-APJ系统有望成为防治ALI/ARDS的新靶点。

4 非小细胞肺癌

肿瘤是由于各种致瘤因素刺激，细胞生长调控发生严重紊乱所致。肿瘤形成与生长因子、生长因子受体，信号传导蛋白和转录因子这些调节因子的基因发生异常密切相关。

Apelin促发内皮细胞增殖，抑制其凋亡，参与正常胚胎血管发育，促进有丝分裂［14］。Apelin具有促进细胞增殖迁移及血管新生的作用。Sorli等［15］发现Apelin可促进恒河猴离体视网膜的脉络膜血管内皮细胞的增殖、迁移和毛细血管样管道的形成。

Apelin被看作是一种内皮细胞的促有丝分裂原肽，被视为一种新的血管形成因子，介导血管再生，参与肿瘤生长。Kalin等［16］研究发现Apelin在肿瘤血管发生过程中是上调的，是胚胎期血管发生的必要条件，同时Apelin在恶性胶质瘤的微血管增殖中高度上调。在成骨细胞和胃上皮细胞的增殖过程中，Apelin表达上调。Apelin可能通过影响肿瘤血管新生参与肿瘤的发生发展［17］。

目前，对于Apelin促进血管新生的机制尚有待进一步研究。现有研究［18-19］表明，Apelin在体内刺激蛙胚胎内皮细胞分裂、微小血管新生，体外刺激大鼠视网膜血管内皮细胞、脐静脉内皮细胞分裂增殖，抑制小鼠脑微血管内皮细胞凋亡。Sorli等［15］发现，Apelin诱导出现内皮细胞氮氧化物合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）磷酸化增加，促进NO释放，而NO可抑制内皮细胞凋亡、促进内皮细胞分裂、增殖和移行及血管形成。Ishida等［20］通过基因敲除技术研究认为Apelin-APJ系统是拮抗AngⅡ血管收缩效应的一种稳态平衡机制，同时Apelin诱导eNOS磷酸化增加，促进NO释放。而NO能够使得内皮细胞分裂、增殖和移行，促发血管形成并抑制内皮细胞凋亡。吴德华等［21］研究发现在SD大鼠肺血管内皮细胞Apelin与NO、PGI2、血管内皮生长因子等血管活性因子对肺血管内皮细胞具有促进增殖和抗凋亡的作用。目前推测，可能是由于肿瘤组织局部代谢旺盛，呈现局部缺氧状态，导致缺氧诱导转录因子生成增加，进一步使血管新生因子增加，从而促进肿瘤生长。

实验［14］表明，Apelin表达高的肺癌组织中微血管数目明显高于Apelin表达低的肺癌组织。由此推测，血管增殖可能是人类非小细胞肺癌进展的重要原因。研究［22］证实，Apelin基因表达水平在肺癌组织中上调。Berta等［23］研究了非小细胞肺癌组织标本中Apelin mRNA及Apelin蛋白的表达均明显升高。提示Apelin可能与非小细胞肺癌的发生发展密切相关。Eyries等［24］发现小鼠在低氧环境中血管平滑肌细胞Apelin的表达增加，同时肺组织的Apelin表达也增加。提示缺氧诱导Apelin表达，引起血管新生，促进肿瘤生长，可能是参与肺癌发生发展的重要因素。在此研究基础之上，研究［25］发现Apelin-13浓度依赖性促进大鼠平滑肌细胞增殖，提示Apelin可能是一种促有丝分裂多肽，促进细胞的生长增殖，抑制细胞凋亡。由此推测Apelin-APJ系统通过促进肺癌细胞增殖参与肺癌的发生发展，同时提出Apelin-APJ系统参与肺癌发生发展的科学假说，认为由于肺癌组织的缺氧等原因引起Apelin表达增加，Apelin促进肺癌细胞的增殖，从而促进肺癌的发生发展。以上研究为肺癌的发生机制提出了新的理念和思路，为今后肺癌机制的更深入探讨奠定了基础，同时为今后肺癌的治疗提供新的靶点。当然对于Apelin与肺癌的发生发展的关系尚有待更深入的研究。由于肺癌具有病死率极高和预后极差等特点，人类亟待对肺癌进行更加深入的研究，以期为肺癌寻求新的治疗靶点。为肺癌的防治及改善其预后作出贡献。

Apelin-APJ系统在呼吸系统发挥着重要作用，Apelin-APJ系统与肺动脉高压、PE、ARDS、肺癌等呼吸系统疾病的发生发展均有着密切关系，尤其在COPD及肺源性心脏病发生发展过程中有着重要的作用。Apelin-APJ系统的相关药物由于蛋白质组学和系统生物学的发展得到了进一步研发，故对Apelin-APJ系统的深入研究使得我们对上述呼吸系统疾病有更深层次的认识，对其治疗提供新的治疗靶点，因此有着重要的价值及意义。

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（本文编辑：赵丽洁）

R563

A

1007-3205（2012）09-1110-04

2012-02-13；

2012-05-14

张萍（1978-），女，河北唐山人，河北省邢台市人民医院主治医生，医学硕士，从事呼吸内科疾病诊治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.09.049