邹 傲 综述，史登平 审校

湖北省荆门市第二人民医院消化内科，湖北荆门448000

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指无饮酒史或饮酒折合乙醇量＜140 g/周(女性＜70 g/周)，除外其他明确病因所致的，以肝细胞弥慢性脂肪变性和脂质堆积为特征的临床病理综合征。依据病变组织是否伴有炎症反应和纤维化，NAFLD可分为单纯性脂肪肝(NAFL)、脂肪性肝炎(NASH)、NASH相关性肝硬化［1］。NAFLD早期症状隐匿，病程进展缓慢，若不加控制，部分患者将进展到肝纤维化和肝硬化，而NASH己被公认为隐源性肝硬化的常见原因［2］。NAFLD初期阶段是一种可逆性过程，充分了解NAFLD发生、发展的相关危险因素并及时纠正，可能对预防NAFL及有效减少NASH和NASH相关性肝硬化具有一级防治作用［3］。

1 年龄、性别

随着年龄的增加，NAFLD的患病率逐渐增高。美国以血清转氨酶为主的全国健康和营养检查调查(National Health and Nutrition Examination Surveys，NHANESⅢ)显示男性的患病高峰期(40岁)早于女性(60岁)［4］。我国范建高等［5］研究显示两性脂肪肝患病率均随年龄增长呈增高趋势，其中男性在40～50岁达到峰值27.69%，女性在60～70岁达到峰值30.79%;50岁前男性患病率显著高于女性，而50岁后女性患病率显著高于男性。可能的解释是［6］，男性步入中年以后，高脂饮食、活动减少、中心性肥胖人数增加，导致NAFLD患病率的上升;女性50岁左右进入更年期，雌激素水平下降，导致体内激素代谢紊乱，脂质代谢异常，更易引起肥胖、糖尿病和NAFLD的发生。

2 饮食

2.1 高脂膳食 肝脏是脂类代谢的主要场所，长期高脂膳食，外源性脂肪吸收增加，肝脏摄取脂肪及酯化作用逐渐增强，而载脂蛋白B(Apo-B)及磷脂的合成相对减少。Yeh等［7］用高脂饲料(玉米油、可可油、牛羊脂)诱导了脂肪肝的动物模型，研究显示肝脏磷脂合成减少或膳食中必需脂肪酸供给不足时，则会出现脂蛋白合成障碍，从而导致脂肪在肝脏沉积。其本质就是肝细胞中的甘油三酯、极低密度脂蛋白(VLDL)的合成和排出不平衡的后果。

2.2 高糖膳食 高糖膳食主要是通过增加肝脏脂肪酸的合成而使甘油三酯的合成增加，不增加脂蛋白的合成;同时糖还可通过对激素的作用而影响脂代谢;此外，蔗糖、葡萄糖均有诱导脂肪酸合成酶的作用，甚至这种作用比脂类更强［8］。

3 肥胖

3.1 体质量指数(BMI)BMI是以体质量与身高的平方之比作为计算模式的评估指标，世界卫生组织定义 BMI≥25 kg/m2为肥胖［9］。Boppidi等［10］研究发现，当 BMI分别 ＞ 24 kg/m2、26 kg/m2、28 kg/m2时，NAFLD的发生率分别为20.9%、42.9%、90%。Poniachik等［11］对68例严重肥胖患者的NAFL发病情况进行研究，发现BMI升高与中重度肝脂肪变性相关，BMI＞40 kg/m2与肝纤维化的发生显著相关。

3.2 体内脂肪分布 许多无过量饮酒史的亚裔患者在确诊为脂肪肝时，其BMI、血脂、血糖均处于正常范围，肝活检确认其肥胖程度尚不足20%，而这些患者腰围偏大或近期内腰围增加迅速，内脏堆积型肥胖问题逐渐凸显。研究发现［12］，全身脂肪组织增加1%，肝脏内脂肪增加22%;腹内脂肪增加1%，肝脏内脂肪增加10%。Eguchil等［13］研究结果显示无论肥胖或非肥胖病人，由超声评估的脂肪肝严重程度与内脏脂肪面积及腰围呈明显正相关，且内脏脂肪积累的速度超过体质量指数的变化。

4 血脂紊乱

单因素及多因素分析均显示，高脂血症为脂肪肝独立的危险因素。血清中过多的游离脂肪酸(FFA)可置换附着在血管内皮的脂蛋白脂酶(LPL)而导致血清LPL活性降低，进而引起甘油三酯(TG)升高;另外，FFA有很强的细胞毒性，可损伤肝细胞膜、线粒体和溶酶体膜等引起细胞内微器损害，并形成过氧化物，激活并诱导细胞因子的产生，导致肝实质细胞变性、炎细胞浸润和纤维化。Kashyap等［14］对142例经历减肥手术的患者研究发现，当血浆甘油三酯(TG)＞150 mg/dL，发生NASH的可能性增加3～4倍。

5 胰岛素抵抗(IR)

Sanyal等［15］用高胰岛素正常葡萄糖钳夹试验研究了NAFLD存在IR。其发生机制可能与下列因素有关［16］:①发生NAFL时，大量脂肪变性后的肝细胞膜的结构功能发生改变，膜表面胰岛素受体亦出现异常，致使肝细胞对胰岛素的敏感性、反应性降低而发生IR。由于肝内胰岛素浓度较外周组织大3～10倍，肝脏是胰岛素的主要靶组织，所以肝脏发生IR时表现为整个机体处于IR状态之中;②NAFL时过多的游离脂肪酸可刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增多，并使胰岛素信号传导通路发生障碍，干扰其在周围组织中与受体的结合，致使胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用率下降。研究显示［17］，NAFL患者与正常对照组相比，胰岛素水平明显增高、峰值相对后移，胰岛素敏感性下降，提示高胰岛素血症和IR亦为NAFL的重要组成部分。因此，IR可能是NAFLD的原发病理改变，而非继发性改变，在疾病的发生以及纵深进展中可以被视为独立的致病因素。

6 糖代谢异常

文献报道Ⅱ型糖尿病(2-DM)合并NAFLD发生率为21% ～70%，平均为50%，以成年肥胖者为多［18］。糖耐量减低(IGT)是糖耐量正常向2-DM的过渡阶段，在此阶段已存在多种代谢紊乱，而肝脏在糖脂代谢紊乱中受累最早，在IGT阶段就存在肝脏脂肪浸润。Ismail等［19］研究发现IGT患者伴有脂肪肝者占33.3%，以NAFL为主，且与心血管疾病(CVD)的高发病率相关。Chavez-Tapia等［20］报道，在无糖尿病史的NAFLD患者中发生代谢综合征的比例达38.7%，并且在该人群中发现，糖代谢异常者高达50%，其中处于糖尿病前期状态的患者达35.5%，新诊断糖尿病者达到14.5%，认为NAFLD更重要的意义是作为预测2-DM的重要因子。日本学者研究表明［21］Ⅱ型糖尿病NAFLD患者的肝脂肪量比非糖尿病NAFLD高80%，更多伴有糖尿病的NAFLD患者可能患NASH而不是NAFL，其发生进展肝纤维化和肝硬化的危险性显著增高，且有更高的死亡率。

7 高血压

高血压病不仅是血流动力学异常疾病，而且也是代谢病，它与脂肪、糖等代谢紊乱共存［22］。Tarantino等［23］综述高血压和血脂混乱症患者的NAFLD检出率为27% ～92%，反之NASH患者20% ～80%伴有高血脂。Donati等［24］研究纳入55例无肥胖、无糖尿病、无饮酒史、肝酶在正常范围内的高血压患者与55例性别、年龄与之相匹配的正常人群做对照，发现高血压组NAFLD的患病率是普通人群的2～3倍，且发生胰岛素抵抗、BMI升高的几率亦相对较高，NAFLD在非肥胖高血压人群的发生与胰岛素抵抗和增重有关。

8 代谢综合征

NAFLD具有明显的代谢综合征(MS)的特征，与肥胖、糖尿病、高血压和血脂异常密切相关。有研究表明代谢综合征病人与正常人相比有4～11倍发展到NAFLD 的风险［25］。Marceau 等［26］分析发现:每增加一项代谢综合症指标(高胰岛素血症、糖耐量异常或Ⅱ型糖尿病、高血压、血脂异常)，患者发生脂肪肝的危险性增加1～99倍，而伴糖尿病或糖耐量异常者肝纤维化的发生概率增加7倍。Argo等［27］随访7年的NAFLD患者与正常组的对照结果显示，NAFLD组肥胖症、高血压、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、空腹血糖受损、糖尿病以及多元代谢紊乱的发病率显著高于对照组。

9 肝酶异常

脂肪肝的肝功能改变主要视肝内脂肪浸润的轻重、是否并发脂肪性肝炎而定。有研究［28］认为NAFLD时发现约20%的脂肪肝患者可出现AST、ALT轻度升高，一般不超过正常值上限的2倍，推测大多数患者的病理学改变是 NASH。Ekstedt等［29］在研究NASH向HCC的发展过程中发现，NAFLD伴转氨酶长期持续升高是发展至终末期肝病的危险因素。Pasumarthy等［30］研究显示NAFLD组中单项GGT升高的发生率为89.4%，而对照组中仅为23.7%，认为单项GGT测定可作为NAFLD和MS的预测指标。

10 脂肪激素

抵抗素(phylaxin)和脂联素(adiponectin)是新近发现的脂肪组织分泌的特异性激素，瘦素(leptin)则是脂肪细胞肥胖基因的产物。有研究提示抵抗素可能参与胰岛素抵抗的发生，与肥胖相关性疾病有关。Polyzos等［31］对43例年龄、性别、BMI一致的正常人进行配对研究发现，NAFLD患者血清抵抗素和瘦素水平高于对照组，血清脂联素明显低于对照组，血清瘦素水平与体脂及总胆固醇水平呈正相关，血清脂联素浓度与腰围、腹壁脂肪、BMI、体脂呈负相关。

11 结语

NAFLD是21世纪全球重要的公共健康问题之一，亦是我国越来越重要的慢性肝病问题。NAFLD的防治不仅是临床医学问题，也是预防医学、社会医学和卫生行政主管部门共同面临的重大课题。由于疾病早期缺乏典型临床症状，人们对NAFLD的潜在危害性认识不足。值得注意的是，NAFLD患者的常见死因是心脑血管疾病，而不是肝硬化或肝相关性疾病本身，同时NAFLD又是心脑血管疾病、糖尿病的独立危险因素，如仅仅关注NAFLD向肝脏终末期发展.其危害性可能被低估。作为临床医师，对于初诊NAFLD的患者除加强健康宣教外，对此病与循环系统及代谢疾病的密切关联及预后也应重新认识与评估，从而制定更个体化合理化的治疗方案。

［1］Dowman JK，Tomlinson JW，Newsome PN.Systematic review:the diagnosis and staging of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis［J］.Aliment Pharmacol Ther，2011，33(5):525-540.

［2］Lall CG，Aisen AM，Bansal N ，et al.Nonalcoholic fatty liver disease［J］.Am J Roentgenol，2008，190(4):993-1002.

［3］Lewis JR，Mohanty SR.Nonalcoholic fatty liver disease:a review and update［J］.Dig Dis Sci，2010，55(3):560-578.

［4］Clark JM，Brancati FL，Dield AM.The prevalence and etiology of elevated aminotransferase levels in the United States［J］.Am J Gaswoenterol，2003，98(4):960-967.

［5］Fan JG，Zhu J，Li XJ，et al.Fatty liver and the metabolic syndrome among Shanghai adults［J］.J Gastroenterol Hepatol，2005，20(6):1825-1832.

［6］Zhou YJ，Li YY，Nie YQ，et al.Prevalence of fatty liver disease and its risk factors in the population of South China［J］.World J Gastroenterol，2007，13(7):6419-6424.

［7］Yeh MM，Brunt EM.Pathology of nonalcoholic fatty liver disease［J］.Am J Clin Pathol，2007，128(5):837-847.

［8］Parekh S，Anania FA.Abnormal lipid and glucose metabolism in obesity:implications for nonalcoholic fatty liver disease［J］.Gastroenterology，2007，132(6):2191-2197.

［9］Anuurad E，Shiwaku K，Nogi A，et al.The new BMI criteria for Asians by the regional office for the Western Pacific Region of WHO are suitable for screening overweight to prevent metabolicn syndrome in elder Jananese Workers［J］.J Occup Health，2003，45(8):335-343.

［10］Boppidi H，Daram SR.Nonalcoholic fatty liver disease:hepatic manifestation of obesity and the metabolic syndrome［J］.Postgrad Med，2008，120(2):E01-E07.

［11］Poniachik J，Mancilla C，Contreras J，et al.Obesity:risk factor for steatohepatitis and hepatic fibrosis［J］.Rev Med Chil，2002，130(5):731-736.

［12］Thomas EL，Hamilton G，Patel N，et al.Hepatic triglyceride content and its relation to body adiposity:a magnetie resonance imaging and proton magnetie reasonance spectroscopy study ［J］.Cut，2005，54(1):122-127.

［13］Eguchil Y，Eguchi T，Mizuta T，et al.Visceral fat accumulation and insulin resistance are important factors in nonalcoholic fatty liver disease［J］.J Gastroenterol，2006，41(7):462-469.

［14］Kashyap SR，Diab DI，Baker AR，et al.Triglyceride levels and not adipokine concentrations are closely related to severity of nonalcoholic fatty liver disease in an obesity surgery cohort［J］.Obesity(Silver Spring)，2009，17(2):1696-1701.

［15］Sanyal AJ，Campbell sargent C，Iezzoni JC，et al.Nonalcoholic steatohepatitis:association of insulin resistanceand mitochondrial abnormalities［J］.Gastroenterology，2001，120(5):1183.

［16］Riley P，O’Donohue J，Crook M.A growing burden:the pathogenesis，investigation and management of non-alcoholic fatty liver disease［J］.Clin Pathol，2007，60(12):1384-1391.

［17］Day CP.Pathogenesis of steatohepatitis［J］.Best Pract Res Clin Gastroenterol，2002，16(5):663-678.

［18］Treeprasertsuk S，Lopez-Jimenez F，Lindor KD.Nonalcoholic fatty liver disease and the coronary artery disease［J］.Dig Dis Sci，2011，56(1):35-45.

［19］Ismail MH.Nonalcoholic fatty liver disease and type 2 diabetes mellitus:the hidden epidemic［J］.Am J Med Sci，2011，341(6):485-492.

［20］Chavez-Tapia NC，Barrientos-Gutierrez T，Tellez-Avila FI，et al.Insulin sensitizers in treatment of nonalcoholic fatty liver disease:Systematic review ［J］.World J Gastroenterol，2006，12(48):7826-7831.

［21］Jansen PL.Nonalcoholic steatohepatitis:diagnosis，pathogenesis，treatment and prognosis ［J］.Ned Tijdschr Genecskd，2005，149(6):289-294.

［22］Mahfoud F，Schlaich M，Kindermann I，et al.Effect of renal sympathetic denervation on glucose metabolism in patients with resistant hypertension:a pilot study ［J］.Circulation，2011，123(18):1940-1946.

［23］Tarantino G，Pizza G，Colao A，et al.Hepatic steatosis in overweight/obese females:new screening method for those at risk［J］.World J Gastroenterol，2009，15(7):45.

［24］Donati G，Stagni B，Piscagli F.Increased prevalence of fatty liver in arterial hypertensive patientswith normal liver enzymes:role of insulin resistance［J］.Gut，2004，26(4):113-115.

［25］Hamaguchi M，Kojima T，Takeda N，et al.The metabolic syndrome as a predictor of nonalcoholic fatty liver disease［J］.Ann Intern Med，2005，143(10):722-728.

［26］Marceau P，Biron S，Hould FS，et al.Liver pathology and the metabolic syndrome X in severe obesity［J］.J Clin End docrinol Metab，1999，84(5):1513-1517.

［27］Argo CK，Northup PG，Al-Osaimi AM，et al.Systematic review of risk factors for fibrosis progression in non-alcoholic steatohepatitis［J］.J Hepatol，2009，51(2):371-379.

［28］Angulo P.GI epidemiology:nonalcoholic fatty liver disease［J］.Aliment Pharmacol Ther，2007，25(8):883-889.

［29］Ekstedt M，Franzen IE，Shah N，et al.Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes ［J］.Hepatology，2006，44(3):865-873.

［30］Pasumarthy L，Srour J.Nonalcoholic steatohepatitis:a review of the literature and updates in management［J］.South Med J，2010，103(6):547-550.

［31］Polyzos SA，Toulis KA，Uribe M，et al.Serum total adiponectin in nonalcoholic fatty liver disease:a systematic review and meta-analysis［J］.Metabolism，2011，60(3):313-326.