李敬华 王志宏 张爱民 王素莉 刘丽楠 庞娟

随着2型糖尿病(T2DM)治疗规范的逐步成熟，胰岛素的应用日益得到重视，尤其是基础胰岛素，在糖尿病治疗中起到了重要的作用。长效胰岛素类似物为目前临床应用最为广泛的基础胰岛素，代表为甘精胰岛素与地特胰岛素，由于该类胰岛素皮下吸收缓慢，作用平缓、持久，在控制空腹血糖方面起到了举足轻重的作用。但在临床应用中笔者发现，使用地特及甘精胰岛素的患者，应用电化学发光免疫分析法检测空腹血清胰岛素水平升高，且使用地特胰岛素者升高明显。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年2月至2012年2月住院治疗的T2DM患者50例，其中男28例，女22例;年龄24～67岁;病程1.5～20年，既往应用口服降糖药(OAD)治疗，血糖控制不佳，HbA1c 7.2%～12.6%，合并高血压22例，合并冠心病16例，无合并急性并发症及严重心、脑、肾功能障碍等慢性并发症。所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法 50例患者数字随机法分为2组，血糖仪监测FPG及2 hPG。甘精组25例，甘精胰岛素起始剂量0.2 U/kg，二甲双胍0.5 g，3次/d口服，阿卡波糖50 mg随三餐口服，根据FPG调整甘精胰岛素剂量，待FPG达标后依据2 hPG调整阿卡波糖剂量，在无明显胃肠道不良反应情况下阿卡波糖最大剂量150 mg;地特组25例，地特胰岛素起始剂量0.2 U/kg，二甲双胍0.5g，3次/d口服，阿卡波糖50 mg随三餐口服，胰岛素及OAD调整方法同甘精组。血糖控制目标:FPG 7.0 mmol/L; 2 hPG 10.0 mmol/L。试验前及2周后检测FPG、2 hPG、空腹血清胰岛素及C-P浓度，比较并分析2组患者血糖控制情况、胰岛素用量及血清胰岛素浓度差异。试验前2组年龄、BMI、HbA1c、FPG、2 hPG、病程、空腹血清胰岛素及C-P浓度方面比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

指端毛细血管血糖选用美国强生稳豪型血糖仪进行监测，HbA1C测定采用高压液相色谱仪(HPLC)测定，电化学发光免疫分析法检测采用德国Roche公司生产的2010型电化学发光免疫分析仪及配套的胰岛素、C-P检测试剂盒，BMI由专科护士负责测量并计算。

1.3 统计学分析 应用SPSS 11.0统计软件，计量资料以¯x±s表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 2组治疗前各项指标比较n=25，±s

表1 2组治疗前各项指标比较n=25，±s

组别 年龄(岁) BMI(kg/m2) HbA1c(%) FPG(mmol/L) 2 hPG(mmol/L) 病程(年) 胰岛素(μU/ml) C-P(ng/ml)地特组 56±7 25.5±8.6 9.2±1.2 10.3±1.8 16.2±2.7 15±11 5.3±0.9 1.45±0.23甘精组 55±8 24.9±9.3 9.2±1.6 10.2±1.9 16.0±2.4 16±12 5.5±0.9 1.50±0.34

2 结果

治疗后，地特组及甘精组FPG、2 hPG均较治疗前下降，差异有统计学意义(P＜0.01)，2组间比较差异无统计学意义(P＞0.05);治疗后2组血清胰岛素水平均较治疗前升高，差异有统计学意义(P＜0.01)，但地特组胰岛素水平高于甘精组，差异有统计学意义(P＜0.01);2组血清C-P浓度与治疗前比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，组间比较差异无统计学意义(P＞0.05);治疗后，2组胰岛素用量比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后各项指标的变化 n=25，±s

表2 2组治疗前后各项指标的变化 n=25，±s

注:与治疗前比较，*P＜0.01;与甘精组比较，#P＜0.01

指标 地特组治疗前 治疗后甘精组治疗前 治疗后FPG(mmol/L) 10.31±1.85 6.53±2.01* 10.17±1.94 6.15±1.97* 2 hPG(mmol/L) 16.25±2.74 9.84±2.14* 16.05±2.43 9.46±2.46*胰岛素(μU/ml) 5.32±0.88 83.18±10.46*# 5.47±0.92 14.99±3.54* C-P(ng/ml) 1.45±0.23 1.58±0.26 1.50±0.34 1.64±0.45胰岛素用量(μ)19.87±5.34 21.22±6.90

3 讨论

UKPDS(英国前瞻性糖尿病研究)及ADVANCE(糖尿病与心血管病行动)等大型研究提示优化血糖控制可以减少T2DM慢性并发症的发生［1-3］。对于OAD控制欠佳的T2DM，国际糖尿病指南均推荐使用基础胰岛素联合OAD治疗［4］。因此，长效胰岛素类似物作为基础胰岛素在糖尿病治疗中得到了广泛地应用。

长效胰岛素类似物是通过肽链修饰，在分子结构、生物活性、免疫原性与人胰岛素相似的生物合成制剂，皮下注射后具有长效的降糖作用，同时比中效人胰岛素具有更长、更平坦和更符合生理性分泌的时间作用曲线［5］。

精胰岛素是通过用肽链修饰改变胰岛素等电点，注射到中性的皮下组织后形成微沉淀，通过缓慢的溶解和吸收，作用时间大大延长到24 h且无明显峰值［6］;地特胰岛素是通过肽链修饰使其在皮下形成六聚体和双六聚体，同时与皮下组织和血液循环中的白蛋白发生可逆性结合，缓慢进入血液循环到达靶组织，发挥长效降糖作用［7-9］。

试验发现:应用两种胰岛素，在血糖控制效果、胰岛素用量方面无统计学差异，证明两者降糖效果相当。本试验结果亦提示:治疗后，患者血清胰岛素水平出现不同程度地升高，而血清C-P浓度无变化，推断其可能与外源性胰岛素逐渐吸收入血液循环所致，但应用地特胰岛素患者血清胰岛素升高更加明显。由于目前依据实验室检测方法所检测的胰岛素成份依旧包含胰岛素代谢片段或结合胰岛素成份，故不能真实反映血清当中真胰岛素水平，且吸收入血的地特胰岛素98%以上与血清白蛋白结合［9］，故升高成份为游离胰岛素或是结合胰岛素、亦或是胰岛素六聚体，还需进一步研究。

研究证实，高胰岛素血症破坏心脏自主神经的昼夜节律，且与原发性高血压、冠状动脉事件的发生相关［10-12］;血浆空腹胰岛素水平增高是颈动脉内中膜增厚(IMT)的独立预测因素［13］、是动脉粥样硬化的危险因素［14］。结合胰岛素或胰岛素多聚体成份过度升高是否会同样导致上述不良后果，有待后续进一步研究，同时也为临床胰岛素的应用敲响了警钟。

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2 Holman RR，Paul SK，Bethel MA，et al.10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes.N Engl J Med，2008，358:1577-1589.

3 The ADVANCE Collaborative Group.Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes.N Engl J Med，2008，358:2560-2572.

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5 Meneghini L，Liebl A，Abrahamson MJ.Insulin detemir:A historical perspective on a modern basal insulin analogue.Prim Care Diabetes，2010，4:S31-42.

6 曾龙驿，穆攀伟，张国超，等.加用甘精胰岛素或中效胰岛素的T2DM患者血糖波动的比较.中华内分泌代谢杂志，2009，25:39-41.

7 母义明.全面认识糖尿病.药品评价，2011，8:6-7.

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9 Kutzhals P.How to achieve a predictable basal insulin?Diabetes Metab，2005，3l(4pt2):4S25-4S33.

10 Petrova M，Townsend R，Teff KL.Prolonged(48-hour)modest hyperinsulinemia decreases nocturnal heart rate variability and attenuates the nocturnal decrease in blood pressure in lean，normotensive humans.J Clin Endocrinol Metab，2006，91:851-859.

11 王旭开，杨成明，王红勇，等.医源性不同胰岛素剂量对中年2型糖尿病患者合并冠状动脉事件的作用.中国动脉硬化杂志，2005，13: 345-347.

12 Karabulut A，lltumur K，toprak N，et al.Insulin response to oral glucose loading and coronary artery disease in nondiabetes.Int Heart J，2005，46:761-770.

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14 Jia EZ，Yang ZJ，Yuan B，et al.Relationship between true fasting plasma insulin level and angiographic characteristics of coronary atherosclerosis.Clin Cardiol，2006，29:25-30.