潘湘涛 陆 晔 程 旭 王金湖 李 蓉 严 敏 (苏州大学附属太仓医院血液科，江苏 苏州 215400)

老年肿瘤患者血清铁调素及细菌脂多糖和白细胞介素-6的表达

潘湘涛 陆 晔 程 旭 王金湖 李 蓉 严 敏 (苏州大学附属太仓医院血液科，江苏 苏州 215400)

目的 研究铁调素(Hepcidin)在老年肿瘤患者中的表达，以及在癌性贫血发生中的意义及其与炎症介质因子细菌脂多糖(LPS)和白细胞介素-6(IL-6)之间的关系。方法 应用双抗夹心生物素-亲和素-酶联免疫吸附试验(ABC-ELISA)方法检测86例老年肿瘤患者和104例非老年肿瘤患者(对照组)的血清Hepcidin和LPS和IL-6，并分析Hepcidin与IL-6以及LPS之间的相关关系。结果 老年肿瘤患者血清Hepcidin和IL-6与对照组无统计学差异(均为P＞0.05);而血清LPS则明显低于对照组(P＜0.01)。老年组的贫血患者Hepcidin和IL-6均明显高于无贫血患者(分别为t=1.997 0，P＜0.05和t=2.551，P＜0.05)，而LPS则两组无统计学差异(t=0.392 8，P＞0.05)。对照组的贫血患者Hepcidin、LPS和IL-6均明显高于无贫血患者(分别为t=2.110 4，P＜0.05;t=2.059 3，P＜0.05和t=3.554 1，P＜0.01)。老年组Hepcidin与LPS呈明显的正相关关系(r=0.385 1，t=3.824 2，P＜0.01);Hepcidin与IL-6也呈正相关关系(r=0.228 3，t=2.1497，P＜0.05)。对照组的的Hepcidin与 IL-6呈呈正相关关系(r=0.223 9，t=2.342 1，P＜0.05)，但与LPS无相关关系(P＞0.05)。结论 老年肿瘤患者高表达Hepcidin和IL-6，Hepcidin与LPS和IL-6均呈正相关关系;它们在癌性贫血的发生发展过程中起重要的作用。

Hepcidin;脂多糖;白介素-6;肿瘤;贫血

铁调素(Hepcidin)在慢性病贫血中的作用近来已受到广泛重视，国外对此研究日益增多，而国内的研究文献尚不多见。本文应用双抗夹心生物素-亲和素-酶联免疫吸附试验(ABCELISA)方法检测癌性贫血患者的血清Hepcidin和炎症介质因子细菌脂多糖(LPS)和白细胞介素-6(IL-6)水平，以探讨Hepcidin在老年肿瘤患者的表达特点，特别是在老年癌性贫血发生中的意义，并探讨与炎症介质因子LPS和IL-6之间的关系。

1 资料与方法

1.1 病例资料 2009年6月至2010年5月住院癌症患者190例，同时进行检测血红蛋白(Hb)、Hepcidin、LPS和 IL-6，男96例，女94例，年龄29～82岁，平均59.2岁，结直肠癌54例，乳腺癌45例，胃癌40例，肺癌16例，淋巴瘤14例，食道癌5例，子宫内膜癌4例，胰腺癌3例，腹膜间皮瘤、卵巢癌和宫颈癌各2例，上腭癌、肝癌和胆管癌各1例。

1.2 分组方法 ①将≥60岁的86例患者列为老年组，将＜60岁的104例患者作为对照组。②以 Hb值男性 ＜120.0×109g/L和女性＜110.0×109g/L作为贫血的诊断标准，分别将老年组和对照组再分为贫血和无贫血两个小组进行分层分析。

1.3 试验方法 Hepcidin试剂购自美国DRG International Inc.USA.，LPS和IL-6试剂均为R＆D公司生产，上海天驭生物科贸有限公司提供。同时清晨抽血分置于试管中，其中Hb测定应用常规方法即时检测，而其余血清则超低温冰箱保存，对190例患者血清标本同时应用ABC-ELISA方法检测Hepcidin、LPS和 IL-6。

1.4 统计学处理 应用SPSS13.0软件包进行统计学分析，分别采用t检验和Spearman等级相关法。

2 结果

2.1 各组血清 Hb、Hepcidin、LPS和 IL-6水平 老年组的Hepcidin、Hb和IL-6均明显高于对照组。老年组血清LPS水平明显低于对照组(t=2.502 4，P＜0.05);而IL-6高于对照组，但无统计学差异(t=1.251 2，P＞0.05);Hepcidin则两组基本一致(t=0.392 8，P＞0.05)。老年组的贫血患者Hepcidin和IL-6均明显高于无贫血患者(分别为t=1.997 0，P＜0.05和t=2.551 0，P＜0.05)，而 LPS则两组无统计学差异(t=0.392 8，P＞0.05)。对照组的贫血患者 Hepcidin、LPS和 IL-6均明显高于无贫血患者(分别为 t=2.110 4，P＜0.05;t=2.059 3，P＜0.05和 t=3.554 1，P＜0.01)。

表1 各组血清Hb、Hepcidin、LPS和IL-6测定结果(±s)

表1 各组血清Hb、Hepcidin、LPS和IL-6测定结果(±s)

分组 n Hb(×109 g/L)Hepcidin(μg/L) LPS(μg/L) IL-6(ng/L)老年组 86 125.0±22.5 39.64±33.54 57.44±19.92 22.73±29.94贫血 24 106.7±32.3 51.01±35.80 61.98±20.90 45.61±41.58无贫血 62 132.1±20.6 35.23±31.83 55.69±19.39 13.87±28.79对照组 104 123.7±25.3 41.52±33.25 74.12±59.08 14.07±13.97贫血 26 100.7±35.9 52.89±29.95 87.70±83.39 33.49±30.13无贫血 78 131.3±19.6 37.73±32.28 69.59±48.05 7.60±14.03

2.2 相关分析 老年组Hepcidin与LPS和IL-6均显著相关(P＜0.01，P＜0.05)。对照组Hepcidin与IL-6显著相关(P＜0.05)。见表2。

表2 各组相关分析结果

3 讨论

慢性病贫血又名炎症性贫血，是由慢性感染、炎症、恶性肿瘤和自身免疫性疾病等所引起，临床上以低血清铁、低血清转铁蛋白、低转铁蛋白饱和度和高血清铁蛋白为特征〔1〕，是缺铁性贫血以外的第二个常见的贫血，并由Hepcidin所介导〔2〕。国外大量的研究资料表明许多炎症介质因子参与了Hepcidin的表达以及调节铁代谢的过程，炎症介质因子和Hepcidin共同参与了慢性病贫血的发生和发展〔1〕。Sasu等〔3〕认为 Hepcidin浓度与癌性贫血患者的炎症标志物相关，是炎症性贫血的诊断和判断治疗疗效的有效指标，是一个铁转运的负性调节剂〔4〕。

本文结果表明癌性贫血患者的血清Hepcidin、LPS和IL-6要明显高于无贫血的患者，我们进一步的研究发现Hepcidin与LPS和IL-6均呈正相关关系，与文献报道相一致，如Hohaus等〔5〕报道霍奇金淋巴瘤患者中Hepcidin表达与IL-6呈显著的正相关(P＜0.001)，Igor等〔6〕则发现37例慢性病贫血中Hepcidin和IL-6与对照组和缺铁性贫血比较均明显增高，并且Hepcidin是由LPS和IL-6所介导的，支持Kanda等〔7〕提出的在炎症状态下，贫血由IL-6介导的Hepcidin过度增多所引起的观点。Kemna等〔8〕的研究表明Hepcidin是由LPS和IL-6所介导，LPS注射给人体后导致IL-6的升高，之后在3～4 h Hepcidin分泌达到高峰，Lee等〔9〕则通过体外细胞培养也证明了LPS诱导生成的IL-6上调Hepcidin基因表达。

慢性病贫血的原因很多，诸如失血、营养不良、溶血、促红细胞生成素生成减少或相对分泌不足和红系祖细胞对其反应降低等等，但铁代谢的异常也是一个重要的因素。从我们的研究结果和国外文献资料来看，癌症患者的LPS异常增高导致了IL-6的分泌增多，继而诱导Hepcidin的增多。而Hepcidin的异常增多引起铁代谢的异常变化，无论是通过内分泌机制还是通过体循环，都是将铁留在储铁细胞中并阻止肠道铁的吸收，因而血清铁降低、转铁蛋白和转铁蛋白饱和度降低，造成铁对红系生成的限制，进而网状内皮系统铁的增加和血清铁蛋白的增多。一系列的铁代谢改变引起机体铁的失利用，因而导致发生贫血。

慢性病贫血的发生中还有许多其他炎症介质细胞因子的参与，我们下一步将较全面地研究IL-1、IL-10、TNF和IFN等在癌症贫血患者中的表达特点及其与Hepcidin的关系，以期进一步深入探讨Hepcidin在癌性贫血的发生发展中的真正意义。

1 Grotto HZ.Anema of cancer:an overview ofmechanisms involved in its pathogenesis〔J〕.Med Oncol，2008;25(1):12-21.

2 Demarmels BF.Anemia of chronic disorder-pathogenesis，clinical presentation and treatment〔J〕.Therumsch，2010;67(5):225-8.

3 Sasu BJ，Li H，Rose MJ，et al.Serum hepcidin but not prohepcidin may be an effective maker for anemia of inflammation(AI)〔J〕.Blood Cell Mol Dis，2010;45(3):238-45.

4 Guidi GC，Lechi S.Advancements in anemias related to chronic condition〔J〕.Clin Chem Lab Med，2010;48(9):1217-26.

5 Hohaus S，Massini G，Giachelia M，et al.Anemia in Hodgkin's lymphoma:the role of interleukin-6 and hepcidin〔J〕.J Clin Oncol，2010;28(15):2538-43.

6 Igor Theurl，Veren M，Markus S，et al.Dysregulaed monocyte iron homeostasis and erythropoietin formation in patientswith anemia of chronic disease〔J〕.Blood，2006;107(10):4142-8.

7 Kanda J，Uchiyama T，Tomosugi N，et al.Oncostatin M and leukemia inhibitory factor increase hepcidin expressin in hepatoma cell lines〔J〕.Int JHematol，2009;90(5):545-52.

8 Kemna E，Pickkers P，Nemeh E，et al.Time-course analysis of hepcidin，serum iron，and plasma cytokine levels inmuman injected with LPS〔J〕.Blood，2005;106(5):1864-6.

9 Lee P，Peng H，Gelbart T，et al.The IL-6 and lipopolysacchaide induced transcription of hepcidin in HFE，transferring receptor 2 and beta-2-microglobulin-deficient heptocytes〔J〕.PNAS，2004;101:9263-5.

R730.45

A

1005-9202(2012)16-3418-02;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.16.027

苏州市2010年科技计划项目(No.SYSD2010082)

潘湘涛(1963-)，男，教授，博士，主要从事血液肿瘤的基础与临床研究。

〔2011-02-28收稿 2011-06-10修回〕

(编辑 曹梦园)