刘 睿 赵 静 张 志 曹晓艳 杨照环 (河北医科大学唐山工人医院，河北 唐山 063000)

雌激素受体亚型ERα、ERβ在乳腺癌中的表达

刘 睿 赵 静1张 志 曹晓艳 杨照环 (河北医科大学唐山工人医院，河北 唐山 063000)

目的 研究雌激素受体亚型ERα、ERβ在不同乳腺组织中的表达及其在浸润性乳腺癌中与肿瘤病理参数和生物学标志物之间的关系。方法 选取70例乳腺癌(其中8例原位癌、44例浸润性导管癌、18例浸润性小叶癌)、15例乳腺增生、15例正常乳腺组织石蜡标本，用免疫组织化学法检测ERα、ERβ、C-erbB-2的表达情况。结果 (1)乳腺癌组织中的ERα阳性表达率明显高于正常乳腺及乳腺增生组织;晚期乳腺癌患者ERα阳性表达率明显低于早期患者;C-erbB-2阳性患者的ERα阳性表达率明显减低。(2)乳腺癌组织中的ERβ阳性表达率明显低于正常乳腺及乳腺增生组织;在浸润性乳腺癌中淋巴结转移阳性者、C-erbB-2表达阳性者的ERβ阳性表达率明显高于对照组患者。结论 ERα在乳腺癌的发生发展中可能起到促进作用，ERα的阳性表达与一些预后良好因素相关。ERβ可能对维持乳腺组织的正常生理功能起着重要作用，其与某些预后不良因素可能相关。

ERα;ERβ;C-erbB-2;乳腺癌

乳腺癌是一种激素依赖性肿瘤，是妇女最常见的恶性肿瘤之一。雌激素参与乳腺上皮细胞的生长分化，在乳腺癌的发生、发展过程中起到重要作用。雌激素通过与雌激素受体(ER)结合形成复合物来发挥作用。ERα已成为乳腺癌内分泌治疗的重要靶点。ERβ与ERα在结构、表达和功能上都存在一定差别，其在乳腺癌的表达变化及其规律尚存较大争议，与ERα的关系也未确定。本课题拟探讨ERα、ERβ与肿瘤病理参数和生物学标志物的关系。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 标本来源 选取唐山工人医院2004年6月至2008年6月手术切除的石蜡标本100例(其中乳腺癌术前均未经任何化疗和抗肿瘤治疗)，包括浸润性乳腺癌62例，年龄24～67〔平均(46±20)〕岁，绝经前患者29例，绝经后33例;组织学类型:浸润性导管癌44例，浸润性小叶癌18例;依照国际 TNM分期，Ⅰ/Ⅱ期乳腺癌39例，Ⅲ/Ⅳ期乳腺癌23例;腋窝淋巴结转移42例，无转移20例，每侧腋窝检出淋巴结3～24枚，平均每例检出淋巴结11.8枚。乳腺原位癌8例，年龄28～62〔平均(42±16)〕岁;乳腺增生标本 15例，年龄15～42〔平均(33±12)〕岁。癌旁正常乳腺组织(距癌组织≥4 cm、组织学结构正常)15例，年龄33～60〔平均(52±17)〕岁。所有病例的临床及病理资料完整，切除标本由两名病理医师做出详细的病理诊断，包括病灶的大小、病理组织学类型、病理分级、淋巴结转移情况及规范的临床分期(TNM分期)。

1.1.2 主要试剂及来源 鼠抗人ERα单克隆抗体(丹麦Dako公司)，兔抗人ERβ单克隆抗体(美国Santa Cruz公司)，鼠抗人C-erbB-2单克隆抗体(北京中山生物技术公司)。

1.2 方法

1.2.1 检测方法 免疫组化实验按试剂盒说明书操作。用试剂盒内已知阳性的乳腺癌切片做 ERα、ERβ、C-erbB-2阳性对照。用已知阳性的乳腺癌切片，以磷酸盐缓冲液(PBS)代替一抗做空白对照。

1.2.2 形态观察与结果测定 ERα阳性细胞标准为细胞核染色，ERβ阳性细胞标准为细胞核或细胞质有染色，C-erbB-2阳性细胞标准为细胞膜染色。在400倍镜下观察5个视野，计算阳性肿瘤细胞数占肿瘤细胞总数的比例，阳性细胞数大于10%为阳性。

1.3 统计学方法 应用SPSS10.1统计软件进行分析，计数资料采用四格表χ2检验;当n≥40但有1≤T＜5时，用校正的χ2检验;当n＜40用四格表的确切概率法计算。

2 结果

2.1 ERα、ERβ在正常乳腺组织、乳腺增生、原位癌及浸润性乳腺癌组织的阳性表达率 与正常乳腺组织〔26.7%(4/15)〕和乳腺增生组织〔26.7%(4/15)〕比较，原位癌〔75.0%(6/8)〕和浸润性乳腺癌〔59.7%(37/62)〕中ERα表达阳性率明显升高，有统计学意义(P＜0.05)，原位癌与浸润性乳腺癌之间比较无统计学差异(P＞0.05)。与正常乳腺组织〔86.7%(13/15)〕和乳腺增生组织〔80.0%(12/15)〕比较，浸润性乳腺癌〔48.4%(30/62)〕中 ERβ表达的降低有统计学意义(P＜0.05)，原位癌〔62.5%(5/8)〕中ERβ表达的降低无统计学意义(P＞0.05);原位癌与浸润性乳腺癌比较，ERβ的降低无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

2.2 ERα、ERβ在浸润性乳腺癌中的表达情况 在浸润性乳腺癌中，Ⅰ/Ⅱ期患者ERα阳性表达率明显高于Ⅲ/Ⅳ期患者(P＜0.05)，C-erbB-2阳性者ERα阳性表达率明显降低(P＜0.01)。浸润性乳腺癌中ERα阳性表达与是否绝经、肿瘤大小、淋巴结有无转移、组织学分型无关(P＞0.05)。见表1。在浸润性乳腺癌中ERβ阳性表达与淋巴结转移阳性(P＜0.05)以及C-erbB-2表达阳性(P＜0.01)呈正相关，差异有统计学意义，而与是否绝经、肿瘤大小、组织学类型、临床分期无明显相关性(P＞0.05)。见表1。

表1 浸润性乳腺癌中ERα、ERβ的表达与临床参数的关系〔n(%)〕

3 讨论

乳腺癌是激素依赖性肿瘤之一，雌激素在其发生、发展中发挥重要作用。用免疫组化法在正常乳腺上皮中可检测到少量ERα，几乎所有导管上皮不典型增生病灶都高表达ERα，大约75%的导管原位癌、90%以上的小叶原位癌、70%的浸润性乳腺癌病灶中可检测到明显升高的ERα，并且表达不存在年龄差异〔1〕。本研究结果显示原位癌和浸润性乳腺癌中ERα阳性率明显高于正常乳腺组织和良性乳腺病变组织。多数临床研究结果表明，ERα与肿瘤的组织学分化、临床分期、癌细胞的增殖活性等密切相关，本课题研究结果显示早期(Ⅰ/Ⅱ期)患者ERα阳性表达率明显高于晚期(Ⅲ/Ⅳ期)患者，这与国内学者的研究结果类似〔2〕。有学者认为晚期乳腺癌中ERα表达降低是细胞异型性增生中的一种正常结构的丧失，是细胞去分化的表现，可能与非雌激素依赖性乳腺癌的发生有关〔3〕。本研究还显示C-erbB-2阴性患者的ERα阳性表达明显高于C-erbB-2阳性患者，而C-erbB-2阳性表达是乳腺癌的不良预后因素。以上结果提示乳腺癌患者中ERα的阳性表达与一些预后良好因素相关。

ERβ于1996年被发现，其在85%正常乳腺上皮中有表达，也是乳腺间质中主要的ER形式〔4〕。有实验显示ERβ的表达强度在正常上皮、导管内原位癌、浸润性导管癌依次减少〔5〕，由此推断，ERβ可能对维持乳腺组织的正常生理功能起重要作用。本课题结果显示ERβ在正常乳腺组织、乳腺增生组织、原位癌及浸润癌中的表达率依次下降;而且ERβ阳性表达与月经状况、肿瘤大小、组织学类型、TNM分期均无明显关联，腋窝淋巴结阳性患者 ERβ阳性率明显高于淋巴结阴性患者;C-erbB-2阳性患者中ERβ阳性表达率明显高于C-erbB-2阴性患者，这与某些国外研究结果类似〔6〕，表明其阳性表达可能与一些不良预后因素相关，但还需要更大样本研究进一步证实。

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3 姜 军，陈意生，詹新恩.乳腺上皮不典型增生和乳腺癌雌激素受体的变化及其意义〔J〕.第三军医大学学报，1997;19(4):321.

4 Roger P，Sahla M，Makela S，etal.Decreased expression of estrogenreceptor beta protein in proliferative preinvasivemammary tumors〔J〕.Cancer Res，2001;61(6):2537-41.

5 Skliris GP，Munot K，Bell SM，et al.Reduced expression of oestrogen receptorβin invasive breastcancer and its re-expression using DNAmethyl transferase inhibitors in a cell line modle〔J〕.JPathol，2003;201(2):213-20.

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R737

A

1005-9202(2012)16-3389-02;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.16.011

1 河北联合大学病理教研室

曹晓艳(1972-)，女，副主任医师，主要从事肿瘤放化疗临床研究。

刘 睿(1975-)，女，主治医师，主要从事肿瘤放化疗临床研究。

〔2012-01-26收稿 2012-03-20修回〕

(编辑 袁左鸣)