杨裕华 王际莘 (山东省疾病预防控制中心慢性病防制所，山东 济南 25004)

内脂素(Visfatin)/前B细胞集落增强因子(PBEF)/烟酰胺磷酸核糖基转移酶(Nampt)作为一个新的脂肪因子在改善糖耐量及肥胖相关的胰岛素抵抗(IR)和2型糖尿病(T2DM)的发生上起重要作用，同时其还可催化哺乳动物细胞氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)合成补救途径的限速步骤，Nampt有两种形式：细胞内Nampt(iNampt)和细胞外(eNampt)，二者分别调节细胞内外烟酰胺合成NAD，因而涉及许多细胞的调节过程〔1〕。Visfatin/PBEF/Nampt编码的基因于1994年首次在人外周淋巴细胞cDNA文库中发现〔2〕，Fukuhara等在脂肪组织中分离到这一脂肪因子且证实内脏脂肪产生的内脂素高于皮下脂肪〔3〕。该因子基因位于染色体7长臂的7q22.1和7q31.33之间。内脂素是由491个氨基酸组成的多肽，分子量为52kD〔4〕。研究内脂素的生理作用有助于对内脂素作用的理解并揭示免疫系统、脂肪组织和健康代谢之间复杂的交互作用。

1 体内脂肪的分布及其内脂素分泌

体内脂肪组织含有不同的细胞，其中1/3为脂肪细胞，余为成纤维细胞、巨噬细胞、基质细胞、单核细胞和前脂肪细胞〔5〕，在人类前脂肪细胞转变为脂肪细胞主要在胚胎的后期阶段〔6〕，而脂肪细胞和脂肪组织的活化涉及：①血管生成;②脂肪生成;③细胞外基质;④溶解形成;⑤类固醇代谢;⑥免疫反应;⑦止血的代谢过程〔7〕。而研究脂肪的细胞系包括：多潜能成纤维细胞和单能细胞：如3T3-L1，其仅产生成熟的脂肪细胞，而多潜能成纤维细胞则可产生肌细胞、软骨细胞和脂肪细胞〔8〕。

1.1 脂肪生成 脂肪细胞是由前脂肪细胞形成脂肪细胞，核激素受体过氧化物酶体增殖蛋白活化受体(PPAR)γ是脂肪生成的中心调节子，在脂肪发生上起重要作用。PPARs是类固醇/视黄醇核受体的超家族成员，其分为α、δ和γ亚型〔9〕。激素活性和转录因子负责前脂肪细胞向脂肪细胞的分化〔10〕。脂肪贮存空间用以缓冲脂肪组织的生长，其通过超常增生和脂肪细胞增大。在生长阶段，主要通过超常增生增加脂肪。成年时，前脂肪细胞变成功能完全的成熟脂肪细胞的能力下降。年轻时脂肪生成 PPARγ2关键调节子的表达高于老年者〔11〕。PPARγ的低水平表达将导致线粒体功能受损，并在非脂肪组织积累有脂肪毒性的脂肪酸〔12〕。然而，成人脂肪生成仍能发生，但并非通过个体增加细胞数量的过程，因而对代谢疾病的发生起作用〔13〕。

1.2 脂肪组织的分布 脂肪分布与其区域不同和脂肪溶解有关，正常情况下脂肪溶解直接与脂肪贮存大小有关。例如：臀部脂肪细胞女性多于男性，这与脂肪溶解率有关。而内脏脂肪如肠系膜和网膜脂肪则男性较多，且脂肪溶解率也高于皮下脂肪〔14〕。内脏脂肪主要位于腹膜(大小网膜)和肠系膜。皮下脂肪多位于：脐周、腹股沟、附睾、臀部、股部和肩胛间〔15〕。男性内脏脂肪多于女性，并占总脂肪的20%，女性则仅占总脂肪的8%〔16〕。内脏脂肪分泌的内脂素高于皮下脂肪。内脏脂肪较下肢和非内脏脂肪点更具有抗胰岛素作用。值得注意的是：内

脏脂肪多少及脂肪细胞大小与外周和肝脏IR有关。增加腹部脂肪，不论是内脏脂肪还是皮下脂肪的增加都表现为重要的致病现象，不仅IR，而且还致血脂异常、糖耐量异常、高血压、高凝集状态和心血管病发病危险增加〔17〕。当需要能量而脂肪动员时，脂肪酸的利用在不同脂肪贮存点是不同的，肠系膜脂肪、腹膜后脂肪及皮下脂肪首先动员，而手掌脂肪和足底脂肪则较少动员，即使在长期能量受限时也是这样〔18〕。

1.3 脂肪组织的功能 ①关于脂肪代谢：包括甘油三酯(TG)的贮存和脂肪酸的释放;②为了释放甘油和脂肪酸参与肝脏和其他组织的糖代谢而分解代谢TG;③脂肪细胞分泌脂肪因子，其包括激素、细胞因子和其他具有特异生物功能的蛋白质〔19〕。另外，皮下脂肪的功能还有：①温度调节;②隔热。内脏脂肪功能还有：①保持器官位置;②填充空间。

1.4 内脂素的分泌 除了脂肪组织分泌内脂素外，研究表明：内脂素还可由脑、心脏、肝、脾、肾、胰腺、子宫、胸腺、肌肉、骨髓、肺和活化淋巴细胞及巨噬细胞，其中肝、肌肉、淋巴细胞和巨噬细胞产生较多〔20〕。内脂素分泌有昼夜节律性，其内脏脂肪及肝的分泌在夜间达高峰〔21〕，其还通过自分泌、旁分泌作用于内脏脂肪组织，有利于脂肪组织的分化和脂肪积累，而其内分泌功能则可调节外周组织的胰岛素敏感性〔22〕。

2 内脂素对代谢的作用

2.1 内脂素的糖代谢作用 内脂素可降低血糖并有类似胰岛素的作用。体外实验表明：其拟胰岛素作用是通过磷酸化胰岛素受体及其受体底物-1(IRS-1)和IRS-2，并使磷酸肌醇酯-3激酶(PI3K)结合于 IRS-1和 IRS-2。内脂素还引起蛋白激酶(Akt)B和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)磷酸化，其似乎可活化胰岛素受体信号的级联效应〔23〕。有研究表明：内脂素可特异性结合于胰岛素受体，但也有研究显示：内脂素无任何胰岛素作用，并且肥胖者和糖尿病者的内脂素血循环水平和表达均增高。然而内脂素在糖代谢、IR及肥胖状态相矛盾的结果新近已有报告。内脂素在IR发生上的病理生理作用还有很多至今仍不清楚。一些研究表明内脂素不与男性的IR有关〔24〕。另一些研究证明：血内脂素水平与IR呈负相关，糖尿病患者的内脂素水平低于非糖尿病者〔25〕。现研究显示：血清内脂素水平/总白色脂肪(WAT)的比值与平衡模型评价(HOMA)指数呈负相关，支持内脂素分泌增加能引起IR的改善。事实上，内脂素mRNA水平上调至少部分地对以n-3脂肪酸的二十五碳五烯酸(EPA)治疗后的胰岛素增敏产生有益的作用〔26〕。新近一些研究提示，油酸(单不饱和脂肪酸)和棕榈酸(饱和脂肪酸)可致使3T3-L1脂肪细胞和前脂肪细胞产生IR，并下调由此所致的内脂素mRNA，这会损害胰岛素敏感〔27〕。在对3T3-L1前脂肪细胞和脂肪细胞加入脂肪酸过夜后，单不饱和脂肪酸和饱和脂肪酸可抑制胰岛素刺激的糖转运〔27〕。另外，内脂素基因表达上调可通过促进剂PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ诱使遗传性肥胖和IR大鼠及高脂饮食大鼠胰岛素敏感的改善〔28〕。还有，体重减轻后的循环内脂素增加与血胰岛素浓度和IR的HOMA值减少有关。体内外实验表明：内脂素的释放受糖和胰岛素的调节。实际上，高胰岛素血症抑制内脂素基因表达和分泌〔29〕。这些事实提示，在给予EPA后的胰岛素水平下降也会对由EPA治疗引起的内脂素基因上调起作用〔30〕。国内研究显示：内脂素可改善胰岛素敏感性，发挥其降胆固醇作用，这至少是通过上调IRS-1蛋白的酪氨酸磷酸化、PPAR-γ和固醇调节元件结合蛋白(SREBP)-2实现的〔31〕，推测内脂素可作为一靶点用以治疗IR。在内脂素作为NAD+合成酶的功能上，显示其为细胞中间代谢的关键成分，并涉及糖代谢，但这是通过NAD途径在β细胞水平上调节胰岛素分泌〔32〕。

2.2 内脂素的脂肪代谢作用 用酶联免疫吸附试验检测血清内脂素与肥胖及糖代谢的关系，在瘦型和肥胖者、皮下脂肪和内脏脂肪间未发现任何差异，在血清内脂素和糖耐量及代谢参数间未发现任何关系。虽然有些研究显示内脂素与糖尿病有关，但并不支持内脏脂肪增加的内脂素且平行伴有IR的假设〔33〕。一项通过限食调节白色脂肪组织脂肪因子表达的动物实验表明，大多数细胞因子与白色脂肪点的重量有关，而并不与其脂肪细胞的数量有关。限食后可显著减少超重者的血糖、TG和非酯化脂肪酸(NFFA)。TG还与内脂素、脂联素和CD68有关，而内脂素的表达与血TG(或白色脂肪重量)有关，显示其具有脂肪标志物的作用〔34〕。对绝经前妇女的研究表明：皮下脂肪内脂素mRNA与血游离睾酮和BMI呈负相关(相关系数r分别为－0.363和－0.558)，与脂肪组织TNF-αmRNA表达呈正相关(r=0.688)。由限食而降低体重后，皮下脂肪内脂素mRNA表达增加〔35〕。印度研究表明：内脏脂肪而非皮下脂肪与血清内脂素显著相关，即使在调整年龄、性别、T2DM和体重指数(BMI)后也是如此，T2DM的内脂素增加也始于肥胖〔36〕。对189例年龄在24～86岁、BMI为20.8～54.1kg/m2的格鲁吉亚人进行的研究表明：BMI和身体脂肪百分率与内脏脂肪的内脂素基因表达呈显著正相关，但在中国男性血内脂素水平与BMI呈负相关，而与皮下脂肪的内脂素基因表达无关〔37〕。在一项由61个男性健康年轻人参加的7d过度饮食的试验中发现：短期过度饮食可降低空腹血内脂素浓度，提示内脂素在年轻健康男性的脂代谢上起作用。研究发现肿瘤坏死因子(TNF)-α和白介素(IL)-6均可下调内脂素的基因表达，而过度饮食可使血TNF-α浓度上升，还证实了TG与空腹血内质素有很强的关系，并独立于年龄和身体脂肪〔38〕，且血内脂素与TG呈负相关(r=－0.402)〔39〕。尽管内质素有降低胆固醇的作用，但其对脂肪生成无作用。给予重组内脂素的质粒(pcDNA3.1)并不能改变血TG水平及TG合成和水解酶的mRNA表达，对正常饮食大鼠注射质粒pcDNA3.1后3d，血浆总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)显著降低，而SREBP-2和3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A(HMGCOA)mRNA显著增高。对高脂饮食大鼠注射质粒pcDNA3.1仅SREBP-2mRNA表达增加，SREBP-2可调节HMGCOA还原酶、LDL受体和直接涉及胆固醇平衡的基因。这些提示：在正常饮食的大鼠中增加SREBP-2和HMGCOA mRNA表达，可继发产生高内脂素的作用，这可能由于减少了血胆固醇水平。然而，在高脂饮食大鼠给予质粒pcDNA3.1后并未增加HMGCOAmRNA表达，提示高脂饮食大鼠过量胆固醇吸收的抑制作用。总之，内脂素通过对HMGCOA的负反馈作用调节胆固醇的平衡〔31〕。研究发现：亚洲印第安人和格鲁吉亚人的内脂素浓度无差异，也无性别差异。发现内脂素与HDL-C和载脂蛋白A1(apoA1)呈正相关，后者又是前者的主要成分，血中apoA1浓度与心血管病呈负相关，HDL-C和apoA1降低常与T2DM和高TG血症有关，增加内脏脂肪与健康呈较强的负相关。内脂素的潜在作用是当脂肪细胞和肌细胞变得IR时，可部分补偿胰岛素的作用。因此，缓冲了与IR相关的代谢改变：如低 HDL-C、高 TG血症、高 LDL-C和高 apoB〔40〕。在台湾的社区对40岁以上的500人的研究表明：内脂素在女性胆固醇的平衡上起作用。以血内脂素值做对数多元线性回归分析，结果内脂素与HDL-C呈正相关，与LDL-C呈负相关〔41〕。研究表明：内脂素基因单核苷酸多态性的3个不同位点与TG和胆固醇水平有关，发现其变种rs11977021与TC和LDL-C水平有关。因为胆固醇酯转移蛋白受抑增加了HDL-C，降低了LDL-C，这可能是内脂素在胆固醇平衡上的一个解释。内脂素与胆固醇水平关系的性别差异，可能由于雌激素可调节内脂素对胆固醇酯转移蛋白的抑制〔42〕。对235例无糖尿病的斯堪的纳维亚白种肥胖者及其相应的健康对照研究表明：两组有内脂素单核苷酸多态性变异G-948携带者与HDL-C增加有关，但其似乎对肥胖的发生或内脂素基因表达无影响〔43〕。国内对青春期肥胖的横断面调查和小样本的前瞻性研究表明：内脂素与年龄呈负相关，与血HDL-C呈正相关，且独立于性别和BMI。这与内脂素作为细胞内产生NAD+的酶的作用及其与HDL-C的代谢有关〔44〕。正常体重、超重和肥胖各为14例、14例和10例的研究显示：脑脊液(CSF)内脂素浓度与血内脂素、BMI、身体脂肪量和IR呈负相关，且身体脂肪量可解释58%的CSF内脂素的改变。提示当CSF内脂素浓度减少伴有身体脂肪量增加时，内脂素透过肥胖者的血脑屏障受损，中枢神经内脂素缺乏或抵抗与肥胖的病理机制有关〔45〕。对健康女性进行的内脂素相关因素的研究表明：内脂素与其肥胖类型如中心性肥胖和一般肥胖以及糖脂代谢参数无关，仅当结合炎症、IR和代谢综合征等病理因素时，才会影响内脂素水平〔46〕。对肥胖女性的研究显示：肥胖者的内脂素水平显著高于对照组，在对照组健康女性的血内脂素与血糖呈正相关，而在肥胖组血内脂素与胰岛素呈正相关，肥胖组内脂素的增加可反向调节进一步防止血糖升高〔47〕。然而在肥胖儿童内脂素可作为其内脏脂肪堆积的标志物，血内脂素可预示内脏脂肪面积〔48〕，并且提示肥胖作为独立因素可影响和调节内脂素，血内脂素的升高可独立地涉及代谢综合征的发病和糖耐量异常之前的肥胖儿童〔49〕。至于内脂素与BMI等人体测量参数(如腰围等)的关系，很多研究报告显示有关或无关，很不一致〔46〕。关于激素对内脂素的调节作用，研究结果表明：孕激素、雄激素和胰岛素均可降低内脂素〔50〕，但在妊娠时，雌激素和孕激素均可显著上调血内脂素，用以补偿妊娠时髙胰岛素血症和IR所致的血糖升高〔51〕。糖皮质激素亦可升高血内脂素水平。

正如一些研究报告指出的，内脂素是一种多功能、体内分布及作用广泛的细胞因子，因而是复杂的。重要的是内脂素在生理和病理状态下的作用有差异，随着研究的深入对其作用的认识会逐渐明了。

1 Imai S-I.Nicotinamide phosphoribosyltransferase(Nampt)：a link between NAD biology，metabolism，and diseases〔J〕.Curr Pharm Des，2009;15(1)：20-8.

2 Samal B，Sun Y，Stearns G.Cloning and characterization of the cDNA encoding a novel human pre-B-cell colony-enhancing factor〔J〕.Mol cell Biol，1994;14(2)：1431-7.

3 Fukuhara A，Matsuda M，Nishizawa M，et al.Visfatin：a protein secreted by visfatin fat that mimics the effects of insulin〔J〕.Science，2005;307(5708)：426-30.

4 Jia SH，Li Y，Parodo J，et al.Pre-B-cell colony-enhancing factor inhibits neutrophil apoptosis in experimental inflammation and clinical sepsis〔J〕.J Clin Invest，2004;113(9)：1318-27.

5 Geloen A，Roy PE，Bukowiecki LJ，et al.Regression of white adipose tissue in diabetic rats〔J〕.Am J Physiol，1989;257(4pt1)：547-53.

6 Cornelius P，MacDougald OA，Lane MD.Regulation of adipocyte development〔J〕.Annu Rev Nutr，1994;14：99-129.

7 Bay HE，Gonzalez-Campoy JM，Bray GA，et al.Pathogenic potential of adipose tissue and metabolic consquences of adipocyte hypertrophy and increased visfatin adiposity〔J〕.Expert Rev Cardiovasc Ther，2008;6(3)：343-68.

8 Ailhaud G，Grimaldi P，Negrel R，et al.Cellular and molecular aspects of adipose tissue development〔J〕.Ann Rev Nutr，1992;12：207-33.

9 Everett L，Galli A，Crabb D.The role of hepatic peroxisome proliferatoractivated receptors(PPARs)in health and disease〔J〕.Liver，2000;20(3)：191-9.

10 Farmer SR.Transcriptional control of adipocyte formation〔J〕.Cell Metab，2006;4(4)：263-73.

11 Schipper BM，Marra KG，Zhang W，et al.Regional anatomic and age effects on cell function of human adipose derived stem cells〔J〕.Ann Plast Surg，2008;60(5)：538-44.

12 Slawik M，Vidal-Puig AJ.Lipotoxicity，overnutrition and energy metabolism in aging〔J〕.Ageing Res Rev，2006;5(2)：144-64.

13 Dubois SG，Heilbronn LK，Smith SR，et al.Decreased expression of adipogenic genes in obese subjects with type 2 diabetes〔J〕.Obesity(Silver Spring)，2006;14(9)：1543-52.

14 Sorisky A，Magun R，Gagnon AM.Adipose cell apoptosis：death in the energy depot〔J〕.Int J Obes Relat Metab Disord，2000;24(suppl.4)：3-7.

15 Fujioka S，Matsuzawa Y，Tokunaga K，et al.Improvement of glucose and lipid metabolism associated with selective reduction of intra-abdominal visceral fat in premenopausal women with visceral fat obesity〔J〕.Int J Obes，1991;15(12)：853-9.

16 Montague CT，Prins TB，Scanders L，et al.Depot-related gene expression in human subcutaneous and omental adipocytes〔J〕.Diabetes，1998;47(9)：1384-91.

17 Brook RD，Bard RL，Bodary PF，et al.Blood pressure and vascular effects of leptin in humans〔J〕.Metab Syndr Relat Disord，2007;5(3)：270-4.

18 Tan GD，Goossens GH，Humphreys SM，et al.Upper and lower body adipose tissue function：a direct comparison of fat mobilization in humans〔J〕.Obes Res，2004;12(1)：114-8.

19 Morrison RF，Farmer SR.Hormonal signaling and transcriptional control of adipocyte differentiation〔J〕.J Nutr，2000;130(12)：116-21.

20 McGlothlin JR，Gao L，Lavoie T，et al.Molecular cloning and characterization of canine pre-B-cell colony enhancing factor〔J〕.Biochem Genet，2005;43(3-4)：127-41.

21 Ramsey KM，Yoshino J，Brace CS，et al.Circadian clock feedback cycle throung Nampt-mediated NAD+biosynthesis〔J〕.Science，2009;324(5927)：651-4.

22 van der Veer E，Nong Z，O'Neil C，et al.Pre-B-cell colony-enhancing factor regulates NAD+-dependent protein deacetylase activity and promotes vascular smooth muscle cell maturation〔J〕.Circ Res，2005;97(1)：25-34.

23 Hug C，Lodish HF.Medicine.Visfatin：a new adipokine〔J〕.Science，2005;307(5708)：366-7.

24 Pagano C，Pibn C，Olivieri M，et al.Reduced plasma visfatin/pre-B-cell colony-enhancing factor in obesity is not related to insulin resistance in humans〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，2006;91(8)：3165-70.

25 Li L，Yang G，Li Q，et al.Changes and relations of circulating visfatin，apelin，and resistin levels in normal，impaired glucose tolerance，and type 2 diabetic subjects〔J〕.Exp Clin Endocrinol Diabetes，2006;114(10)：544-8.

26 Perez-Echarri N，Perez-Matute P，Marcos-Gomez B，et al.Effects of eicosapentaenoic acid ethyl ester on visfatin and apelin in lean and overweight(cafeteria diet-fed)rats〔J〕.Br J Nutr，2009;101(7)：1057-69.

27 Wen Y，Wang HW，Wu J，et al.Effects of fatty acid regulation on visfatin gene expression in adipocytes〔J〕.Chin Med J，2006;119(20)：1701-8.

28 Choi KC，Ryu OH，Lee KW，et al.Effect of PPAR-α and PPAR-γ agonist on the expression of visfatin adiponectin，and TNF-α in visceral fat of OLETF rats〔J〕.Biochem Biophys Res Commun，2005;336(3)：747-53.

29 Hairder DG，Sohaller G，Kapiotis S，et al.The release of the adipocytokine visfatin is regulated by glucose and insulin〔J〕.Diabetologia，2006;49(8)：389-98.

30 Perez-Matute P，Perez-Echarri N，Martinez JA，et al.Eicosapentaenoic acid actions on adiposity and insulin resistance in control and high-fatfed rats：role of apoptosis，adiponectin and tumour necrosis factor-α〔J〕.Br J Nutr，2007;97(2)：389-98.

31 Sun Q，Li L，Li R，et al.Overexpression of visfatin/PBEF/Nampt alters whole-body insulin sensitivity and lipid profile in rats〔J〕.Anna Med，2009;41(4)：311-20.

32 Revllo JR，Grimm AA，Imai S，et al.The regulation of nicotinamide adenine dinucleotide biosynthesis by Nampt/PBEF/visfatin in mammals〔J〕.Curr Opin Gastroenterol，2007;23(2)：164-70.

33 Korner A，Garten A，Bluher M，et al.Molecular characteristics of serum visfatin and differential detection by immunoassays〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，2007;92(12)：4783-91.

34 Romero Mdel M，Fermandez-Lopez JA，Esteve M，et al.Different modulation by dietary restriction of adipokine expression in white adipose tissue sites in the rat〔J〕.Cardiolvasc Diabetol，2009;8：42-54.

35 Kovacikova M，Vitkova M，Klimcakova E，et al.Visfatin expression in subcutaneous adipose tissue of premenopausal women：relation to hormones and weight reduction〔J〕.Eur J Clin Invest，2008;38(7)：516-22.

36 Sandeep S，Velmurugan K，Deepa R，et al.Serum visfatin in relation to visceral fat，obesity，and type 2 diabetes mellitus in Asian Indians〔J〕.Metabolism，2007;56(4)：565-70.

37 Bemdt J，Kloting N，Kralisch S，et al.Plasma visfatin concentrations and fat depot-specific mRNA expression in humans〔J〕.Diabetees，2005;54(10)：2911-6.

38 Sun G，Bishop J，Khalili S，et al.Serum visfatin concentrations are positively correlated with serum triacylglycerols and down-regulated by overfeeding in health young man〔J〕.Am J Clin Nutr，2007;85(2)：399-404.

39 Wang P，van Greevenbroek MM，Bouwman FG，et al.The circulating PBEF/NAMPT/visfatin level is associated with a beneficial blood lipid profile〔J〕.Pflugers Arch，2007;454(6)：971-6.

40 Smith J，AI-Amri M，Sniderman A，et al.Visfatin concentrations in Asian Indians is correlated with high desity lipoprotein cholesterol and apolipoprotein A1〔J〕.Clin Endocrinol，2006;65(5)：667-72.

41 Chen C，Li T，Li C，et al.The relationship between visfatin levels and antropometric and metabolic parameters：association with cholesterol levels in women〔J〕.Metab Clin Exp，2007;56(9)：1216-20.

42 Davidson MH，Mckenney JM，Shear CL，et al.Efficacy and safety of torcetrapib，a novel cholesteryl ester transfer protein inhibitor，in individuals with below-average high-density lipoprotein cholesterol levels〔J〕.J Am Coll Cardiol，2006;48(9)：1774-81.

43 Johansson LM，Johansson LE，Ridderstrale M.The visfatin(PBEF1)G-948T gene polymorphism is associated with increased high-density lipoprotein cholesterol in obese subjects〔J〕.Metabolism，2008;57(11)：1558-62.

44 Jin H，Jiang B，Tang J，et al.Serum visfatin concentrations in obese adolescents and its correlation with age and high-density lipoprotein cholesterol〔J〕.Diabetes Res Clin Pract，2008;79(3)：412-8.

45 Hallschmid M，Randeva H，Tan BK，et al.Relationship between cerebrospinal fluid visfatin(PBEF/Nampt)levels and adiposity in humans〔J〕.Diabetes，2009;58(3)：637-40.

46 Ersoy C，Sadikoghi G，Orhan H，et al.Body fat distribution has no effect on serum visfatin levels in health female subjects〔J〕.Cytokine，2010;49(3)：275-8.

47 Zahorska-Markiewicz B，Olszanecka-Glinianowicz M，Janowska J，et al.Serum concentrations of visfatin in obese women〔J〕.Metabolism，2007;56(8)：1131-4.

48 Araki S，Dobashi K，Kubo K，et al.Plasma visfatin concentration as a surrogate marker for visceral fat accumulation in obese children〔J〕.O-besity(Silver Spring)，2008;16(2)：384-8.

49 Haider D，Holzer G，Schaller G，et al.The adipokine visfatin is markedly elevated in obese children〔J〕.J Pediatr Gastroenterol Nutr，2006;43(4)：548-9.

50 MacLaren R，Cui W，Cianflone K.Visfatin expression is hormonally regulated by metabolic and sex hormones in 3T3-L1 pre-adipocytes and adipocytes〔J〕.Diabetes Obes Metab，2007;9(4)：490-7.

51 Zhou J，Seidl ER.Estrogens induce visfatin expression in 3T3-L1 cells〔J〕.Peptides，2010;31(2)：271-4.