张君红 林瑶光

（广西医科大学第一附属医院老年消化内科，广西 南宁 530021）

胃癌严重的危害人类的身体健康，居恶性肿瘤死亡率第一位。研究表明环氧化酶-2（Cyclooxygenase-2，COX-2）在胃癌中的表达明显增高并且与血管形成密切相关。血小板衍生生长因子受体（PDGFR）是一种促进血管形成的因子，在胃癌中表达增高，并且与COX-2有协同作用。近年来的研究发现，抑制COX-2有可能预防和逆转胃癌的发生，表明COX-2在胃癌的发生发展过程中起重要作用，C0X-2有望成为胃癌防治的一个新靶点；而PDGFR拮抗剂在胃肠道肿瘤中的使用使之成为研究的热点。研究二者与胃癌的关系具有重要意义，本文将二者的研究进展及其与胃癌的关系综述如下。

l PDGF、PDGFR的特性和功能

PDGF是一种sis原癌基因编码的生长因子，最初从血小板颗粒中分离，由巨核细胞合成，在细胞分化、血管形成及修复组织损伤中发挥作用。目前发现PDGF家族至少包含有4名成员（PDGF A、B、C、D）其中PDGF-B，具有促使细胞进入细胞周期G1-S期的活性。PDGF受体（PDGFR）包括两种酪氨酸激酶受体PDGFR-α、β，为Ⅲ型酪氨酸激酶受体家族，其共同结构包括免疫球蛋白样结构域胞外区，跨膜结构域及ATP结合位点、激酶插入域。PDGFR-α[1]主要在胚胎期神经系统的发育过程中起着重要作用，而PDGFR-a基因突变则与胃肠道间质瘤（GIST）的发生有关。PDGFR-β则主要参与血管壁细胞的发育，在血管形成后期具有吸附和促进外膜细胞、平滑肌细胞增殖的作用，同时还参与中枢及外周神经系统神经细胞、胶质细胞的增殖、分化的调控。近年研究表明PDGFR在肝癌[2]、胰腺癌[3]、大肠癌[4]均有高表达，其中PDGFR-α、β在胃癌中的表达与分化类型有关。研究表明[5]PDGFR-α在肠型胃癌中表达增高，而PDGFR-β则在弥漫型胃癌中起关键作用。在成人组织中，PDGF与PDGFR结合后还能刺激成纤维细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞的迁移，促进肉芽组织的形成，在组织重塑、新生血管形成过程中都起着重要的作用。

2 COX-2的特性和功能

环氧化酶（Cyclooxygenase，COX）是一种膜结合蛋白，是花生四烯酸生成各种内源性前列腺素（PG）过程中重要的诱生型限速酶。目前证实至少有COX-1和COX-2两种不同的亚型，它们在蛋白水平约有60%的同源性。COX-1是管家基因，在正常组织中稳定表达，其主要功能是调节细胞的正常生理活动，保持相对稳定的内环境；而COX-2在正常组织中几乎不表达或极低表达，但可以被某些生长因子、细胞因子、炎性因子、肿瘤促进因子、幽门螺杆菌等多种因素诱导表达。它的作用主要是可通过促进炎性细胞PG的合成与其他炎性介质共同引起炎症反应及再生过程，并可促进肿瘤发生、发展、浸润和转移。近几年在肝癌、胰腺癌、结肠癌、胃癌[6]等多种消化道肿瘤的研究中发现：COX-2可以通过刺激肿瘤细胞的增殖、抑制凋亡、促进新生血管形成、加速基质降解等多种方式参与肿瘤的发生及浸润转移。

3 PDGFR在胃癌中的表达

近年来PDGFR在胃癌中的研究发现其与胃癌的淋巴结转移及浸润深度密切相关。刘栋才等[7]研究表明PDGFR的表达在浸润深度≥2/3肌层病例中的阳性率为58.8%，明显高于浸润深度＜2/3肌层病例；伴区域淋巴结转移病例PDGFR阳性率59.5%，明显高于无区域淋巴结转移病例。阳性表达MV计数明显高于阴性表达者。Kodama等[8]对四种胃癌细胞系及38例外科手术的胃癌患者进行研究，其中使用免疫荧光对外科切除组织进行检测，将大鼠分为对照组及PDGFR阻滞剂伊马替尼组，发现有淋巴结转移的PDGFR-β mRNA明显高于无转移组，并且弥漫型胃癌高于肠型胃癌，PDGF-B及PDGFR-β分部有所不同：前者主要分布于肿瘤细胞内，后者主要分布在间质。PDGFR-β与胃癌淋巴结转移有关，Sumida[9]等研究表明PDGFR与胃癌淋巴结转移及微血管密度有关，使用PDGFR阻滞剂阻断PDGFR信号通路能减少胃癌的生长及转移。国内学者研究结果[10]显示PDGFR在胃癌中的表达明显升高，与淋巴结转移及远处转移密切相关。

4 COX-2在胃癌中的表达

国内一项[11]对应用免疫组化法检测胃癌组织中COX-2表达的文献进行Meta分析时显示COX-2表达与胃癌的关联有统计学意义，COX-2在胃癌组织中表达上调。免疫组化检测发现，COX-2的表达随胃癌组织分化程度降低而降低。COX-2在高、中分化型胃癌组织中的表达明显高于低分化胃癌组织，提示COX-2可能主要参与了分化程度较高的胃癌形成过程。胃癌和癌前病变同时伴有幽门螺旋杆菌感染时COX-2的表达明显增高，并认为COX-2的表达与胃黏膜修复及癌变密切相关[12]。COX-2可以明显抑制Fas-FasL介导的凋亡途径，并且通过诱导血管生长因子的表达促进血管生成，COX-2可能通过促进血管生成和抑制凋亡而导致胃癌发生[13,14]。研究表明COX-2在胃癌中的阳性表达率53.8%，且与肿瘤的浸润及转移相关，与分化程度及肿瘤大小等无关[10]。COX-2不仅在蛋白水平表达增高，在转录水平亦有相同结果。研究发现[15]在胃癌手术切除标本中有COX-2mRNA的过表达，且与胃癌的浸润程度密切相关。Yamagata等[16]发现：肝细胞生长因子及其受体结合后可上调胃黏膜细胞中COX-2基因的表达，促进胃癌的转移，并且COX-2在微卫星不稳定（MSI）阳性胃癌组织中明显低于MSl阴性的患者，同时无MSI表达的胃癌细胞系中可见不同程度的COX-2的表达，而有MSI表达的胃癌细胞系中无COX-2的表达，不同分化程度的胃癌细胞系COX-2表达水平也不相同[17]。COX-2在原发胃癌及局部转移淋巴结的表达与胃癌细胞的凋亡有关，局部转移淋巴结中COX-2的高表达与胃癌预后差有关[18]。

5 PDGFR及COX-2在促进肿瘤新生血管形成及浸润转移中的作用

在肿瘤的发生、生长和浸润转移过程中血管的形成起主要作用，新生血管为肿瘤细胞生长不断提供营养。研究已证实COX-2通过影响调节血管形成的因子促进肿瘤新生血管的形成，为肿瘤生长提供营养物质，促进肿瘤的生长。COX-2阳性者[19]的胃癌组织中MVD明显高于COX-2阴性者。目前认为，PDGF-α和PDGF-β信号转导在肿瘤血管的生成中发挥重要作用，主要机制可能与肿瘤细胞、血管内皮细胞表达PDGFR有关。PDGFR与其配体结合可直接提高细胞间黏附分子的降解，促进肿瘤的侵袭与转移，同时还可经间接途径激活邻近组织细胞释放VEGF、FGF等生长因子促进血管生成，促进恶性肿瘤的间质反应。课题组前期研究[20]表明PDGFR与COX-2在胃癌浸润及转移过程中具有协调作用。肿瘤的浸润转移主要包括肿瘤细胞脱离原发灶、穿破基底膜继发部位的定居和新生血管形成几个主要过程，COX-2及PDGFR如何参与肿瘤的浸润转移过程机制尚不明确。研究发现，COX-2可使E-cadherin活性降低，增加肿瘤的侵袭能力[21]，血管内皮细胞基底膜和细胞外基质的降解使肿瘤细胞移行浸润到周围间质，促进肿瘤的浸润和转移。其中基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMP）和尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活物（Urokinase plasminogen activator，uPA）在这一过程中发挥主要的作用。胃癌中COX-2的高表达与MMP-9和MMP-2的高表达有高度的相关性，两者共同表达可以促进胃癌的转移[22]。在一项肿瘤模型研究还发现，配体激活PDGFR-β导致肿瘤基质组织间液体压增加，PDGF激酶抑制剂具有增强细胞毒性药物的疗效，可能与通过降低组织间液压力增加抗肿瘤药物的摄取有关[23]。

胃癌的发生发展是涉及多基因、多步骤的协同作用，PDGFR和COX-2在胃癌中均有高表达，并有促进肿瘤血管生成及浸润转移等作用，在胃癌中两者表达呈正相关。对PDGFR及COX-2的深入研究，有可能从另一方面揭示胃癌发生发展的机制。

[1]Reilly JT.Class III receptor tyrosine kinases: role in leukaemogenesis[J].Br J Haematol,2002,116(4):744-757.

[2]Fischer AN,Fuchs E,Mikula M,et al.PDGF essentially links TGF-beta signaling to nuclear beta-catenin accumulation in hepatocellular carcinoma progression[J].Oncogene,2007,26(23):3395-3405.

[3]Singh PK,Wen Y,Swanson BJ,et al.Platelet-derived growth factor receptor beta-mediated phosphorylation of MUC1 enhances invasiveness in pancreatic adenocarcinoma cells[J].Cancer Res,2007,67(11):5201-5210.

[4]Sillars-Hardebol AH,Carvalho B,de Wit M.et al.Identification of key genes for carcinogenic pathways associated with colorectal adenoma-to-carcinoma progression[J].Tumour Biol,2010,31(2):89-96.

[5]Suzuki S,Dobashi Y,Hatakeyama Y,et al.Clinicopathological significance of platelet-derived growth factor (PDGF)-B and vascular endothelial growth factor-A expression,PDGF receptorβ phosphorylation,and microvessel density in gastric cancer[J].BMC Cancer,2010,30(10):659-668.

[6]Honjo S,Osaki M,Ardyanto TD,et a1.COX-2 inhibitor,NS398,enhances Fas-mediated apoptosis via modulation of the PTENAkt pathway in human gastric carcinoma cell lines[J].DNA Cell Biol,2005,24(3):141-147.

[7]刘栋才,李永国,周建平,等.PDGF,PDGFR在胃癌组织中的表达及与微血管计数的关系[J].中国医师杂志,2003,5(12): 1601-1602.

[8]Kodama M,Kitadai Y,Sumida T,et al.Expression of platelet-derived growth factor (PDGF)-B and PDGF-receptor β is associated with lymphatic metastasis in human gastric carcinoma[J].Cancer Sci,2010,101(9):1984-1989.

[9]Sumida T,Kitadai Y,Shinagawa K,et al.Anti-stromal therapy with imatinib inhibits growth and metastasis of gastric carcinoma in an orthotopic nude mouse model[J].Int J Cancer,2011,128(9):2050-2062.

[10]张君红,林瑶光.胃癌中血小板衍生生长因子受体和环氧合酶-2的表达及其与生物学行为的关系[J].广东医学,2010,31(7):883-885.

[11]伊正辉.胃癌组织中COX-2表达的Meta分析[J].中国肿瘤,2007,16(5):365-367.

[12]Sheu BS,Yang HB,Sheu SM,et a1.Higher gastric cycloxygenase-2 expression and precancerous change in Helicobacter pyloriinfected relatives of gastric cancer patients[J].Clin Cancer Res,2003,9(14):5245-5251.

[13]Tatsuguchi A,Matsui K,Shinji Y,et a1.Cyclooxygenase-2 expression correlates with angiogenesis and apoptosis in gastric cancer tissue[J].Hum Pathol,2004,35(4):488-495.

[14]Honjo S,Osaki M,Ardyanto TD,et a1.COX-2 inhibitor,NS398,enhances Fas-mediated apoptosis via modulation of the PTEN-Akt pathway in human gastric carcinoma cell lines[J].DNA Cell Biol,2005,24(3):141-147.

[15]Nardone G,Rocco A.Chemoprevention of gastric cancer:role of COX-2 inhibitors and other agents[J].Dig Dis,2004,22(4):320-326.

[16]Yamagata R,Shimoyama T,Fukuda S,et a1.Cyclooxygenase-2 expression is increased in early intestinal-type gastric cancer and gastric mucosa with intestinal metaplasia[J].Eur J Gastroenterol Hepat,2002,14(2):359-363.

[17]Lee DS,Moss SF.COX-2 inhibition and the prevention of gastric cancer[J].Digestion,2006,74(3/4):184-186.

[18]Li Y,Tan BB,Fan LQ,et al.Expression of COX-2,survivin in regional lymph node metastases of gastric carcinoma and the correlation with prognosis[J].Hepatogastroenterology,2010,57(104):1435-1441.

[19]Koga T,Shibahara K,Kabashima A,et a1.Overexpression of cylooxygenase-2 and tumor angiogenesis in human gastric cancer[J].Hepatogastroenterology,2004,51(60):1626-1630.

[20]林瑶光,张君红,李佳荃.FLT-1、PDGFR和MVD的表达与胃癌浸润转移的相关性[J].世界华人消化杂志,2009,17(6):606-609.

[21]Rao DS,Gui D,Koski ME,et al.An inverse relation between COX-2 and E-cadherin expression correlates with aggressive histologic features in prostate cancer[J].Appl Immunohistochem Mol Morphol,2006,14(4): 375-383.

[22]熊枝繁,李盛安.胃癌组织中COX-2、VEGF和MMP-9的表达及临床意义[J].中国现代医学杂志,2008,18(21):3202-3206.

[23]Pietras K,Sjoblom T,Rubin K,et a1.PDGF receptors as cancer drug targets[J].Cancer Cell,2003,3(5):439-443.