张莉芳

现代医学认为慢性心力衰竭(Chronic Heart Failure，CHF)发生、发展的基本机制是心室重塑，多种内源性的神经内分泌和细胞因子的激活，尤其是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活是CHF的重要病理生理机制。醛固酮受体拮抗剂(Aldosterone Receptor Antagonists，ARA)成为继血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和β受体抑制剂后第三个能降低心力衰竭患者病死率的神经内分泌阻断药物［1］。本文就ARA对CHF的作用以及ARA在CHF中的应用分述如下。

1 醛固酮在慢性心力衰竭的应用

CHF对循环和心脏局部醛固酮(Aldosterone，Ald)合成均被激活，导致Ald增多，直接影响心血管的结构和功能。血浆Ald水平与CHD患者病死率呈正相关，与CHD的严重程度呈正比［1］。

1.1心肌纤维化 Ald对心脏的最重要毒性作用被证明是促进心肌纤维化和影响泵功能。目前研究表明Ald可以促使心肌细胞肥大、成纤维细胞增殖以及胶原的产生，导致心肌及血管周围纤维化，阻断心肌对肾上腺素的摄取，增加纤维蛋白溶解酶原激活剂抑制物水平，从而对心脏的收缩和舒张功能产生不利影响［2］。Ald还可经丝裂原激活酶和盐皮质激素受体上调心肌细胞结缔组织生长因子表达，从而参加心肌纤维化。CHD患者Ald分泌和血浆浓度的明显升高，以往研究认为Ald在CHD病理生理中的意义只与潴钠排钾有关，进一步研究发现，升高的Ald，一方面通过对Na+、K+泵的影响，引起水、钠潴留，造成血管容量超负荷状态，使心力衰竭患者的心功能进一步恶化。另一方面，Ald作为心肌胶原网络重塑的重要细胞因子，参与左心室肥厚。心肌纤维化诱导左心室重构，使心室的顺应性下降［3］。

1.2血管改变 CHD患者血浆Ald与大动脉顺应性显著呈负相关，分析可能与Ald致血管纤维化、损伤压力感受器、影响一氧化碳酶合成、损伤内皮功能有关［1］。Ald能促进巨噬细胞的氧化应激和动脉粥样硬化病变的发展［3］。Fiebeler等证实Ald通过激活盐皮质激素受体，可致血管重塑及促使器管损伤［4］。

1.3心肌缺血和心律失常 CHD患者基线血浆Ald与血镁呈显著负相关，低镁导致冠脉收缩;Ald阻断心肌对儿茶酚胺的摄取，促进交感神经激活，增加心率、心肌耗氧量和冠脉张力，Ald，致心肌纤维化，损伤大动脉顺应性以及心肌肥厚使冠脉储备力降低等综合机制均可导致心肌缺血。此外，钾、镁丢失，交感神经活性增加、副交感神经活性降低、内皮功能受损、心肌纤维化使组织传导不一和心肌缺血的综合机制均可诱发室性心律失常，从而增加心源性猝死［1］。

2 醛固酮受体拮抗剂治疗慢性心力衰竭的机制

2.1减轻心肌纤维化 这是ARA对心脏的最主要作用。ARA能显著抑制胶原合成，从而减轻心肌纤维化，这一作用明显超越ACEI及ARB血管紧张素受体拮抗剂［5］。ARA也调节心肌组织的K+、Mg2+平衡，亦有抗心肌纤维化，但不影响心肌组织修复及瘢痕形成，改善舒张和收缩功能，改善心肌重构［6］。

2.2预防心源性猝死的发生 低Mg2+可促发冠脉收缩导致心肌缺血，同时与低K+一起导致室性心律失常，甚至猝死。ARA因其提高血清K+、Mg2+浓度，可预防猝死的效应。ARA还能对抗Ald抑制心肌摄取儿茶酚胺的作用，使心肌细胞外儿茶酚胺减少，改善心肌缺血，预防猝死［5］。

2.3纠正“醛固酮逃逸”现象 在CHF患者应用ACEI治疗过程中，出现了“醛固酮逃逸”现象，即长期使用ACEI的患者重新出现了血浆Ald水平升高现象。多年来，人们试图通过增加ACEI剂量及联合应用ARB等手段，以达到全面阻滞RAAS的目的，但仍不能克服Ald逃逸现象的发生。现已明确，CHF患者长期应用ACEI、ARB及β受体抑制剂对降低循环水平的Ald无效。这种现象的产生原因尚不完全清楚，可能机制包括:醛固酮产生于血管紧张素非依赖途径，如心、脑、血管产生途径;除血管紧张素Ⅱ外，许多因素如内皮素、促肾上腺到质激素、血钾、去甲基肾上腺素及5-羟色胺等均可剌激醛固酮的分泌［5］。

3 醛固酮受体拮抗剂在慢性心衰中的应用

Ald是一种甾体类盐皮质激素，分泌来源有两条途径，一由肾上腺皮质球带合成分泌，受经典的循环RAAS影响;二是心血管局部组织独立存在RAAS，它不受全身RAAS的影响。Richard等使用不同剂量的螺内脂(SPI)对CHF患者治疗12周，发现SPI 12.5 mg/d和安慰剂均不能明显改善病情;SPI 25 mg/d可使CHF患者的病死率和猝死明显下降而不良反应最小。目前认为治疗CHF时，若以防治心室重构，降低不良心血管事件和降低死亡率为目标，则SPI剂量以20～25 mg/d 为最好［7］。

关于SPI应用最佳剂量，有人研究将204例心力衰竭患者随机分 5组，分别为安慰组、SPI 12.5 mg/d、25 mg/d、50 mg/d及75 mg/d，共5组，治疗12周。SPI 12.5 mg/d疗效与安慰组相同，SPI 50 mg/d及75 mg/d，两组疗效不如25 mg/d组，而且副作用，如血钾增高及肾功能不良等均高于其他组，唯25 mg/d组明显改善心力衰竭患者预后，可使死亡率显著减少，副作用已明显减少。小剂量SPI在心力衰竭治疗的过程中，仅有十分弱的利尿作用，主要起神经内分泌拮抗的作用，并且有抗心肌或抗血管纤维化作用，改善患者血管内皮功能，抑制血管ACEI作用，以20 mg/d为宜。如应用1个月后心力衰竭症状仍未缓解而血钾正常者，可将SPI增至50 mg/d，并密切观察血钾及肾功能［8］。

近年来，随机螺内脂评估研究(RALES)说明小剂量SPI在CHF治疗中的作用.本研究共有19个国家195个医疗中心参加入选1663人，其中心功能NYHAⅢ级为70.5%，NYHAⅣ级为29.5%，左室射血分数＜35%，在常规治疗基础上(ACEI，利尿剂，地高辛等)随机加用安慰剂或SPI 25 mg/d;结果为SPI组疗效明显高于安慰组，平均应用24个月，SPI组总死亡率下降30%，CHF住院率下降36%，死亡率的下降主要为进行性心力衰竭和心血管事件诱发的猝死减少的结果。并非所有的心衰患者均适用于应用SPI治疗，仅适用于心功能Ⅲ级和Ⅳ级的严重心衰患者，对于轻度或中度心衰患者，Ald应用效果，目前仍在进一步研究中［7］。

4 螺内脂的不良反应

SPI在用药过程中需注意血钾变化，避免发生高血钾症，但小剂量SPI可以稳定血钾、血镁水平，安全性高，一般不会发生高血钾。ARA具有促孕和抗雄性激素等副作用。RALES表明，总体SPI用药组耐受性好，但约80% ～90%患者(男性)有乳房增生或乳房疼痛，一旦发生男性乳房发育必须停药。SPI的不良反应源于它非特异性阻断盐皮质激素，而且阻断孕激素和雄激素受体。新的选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮(Eplerenone)对雄性激素和黄体酮受体的亲和力比SPI低，能减少男性乳房发育的危险性，但需进一步评价［6］。

总之，ARA可协助ACEI进一步控制醛固酮水平，减少心肌及血管纤维化，改善左室重构，降低心力衰竭患者死亡率，减少发病率，成为一种重要的冶疗心力衰竭的药物。

［1］任谦.醛固酮与慢性心力衰竭医学综述，2007，3(13):1031-1031.

［2］杨新春等.现代心血管药物与治疗 北京人民出版社，2004，157.

［3］张全国等.醛固酮及其受体拮抗剂在心血管疾病中的研究进展医学综述，2010，16(5):728-729.

［4］FiebelerA，Muller Dnetal Aldosterone，mineralcorticoid receptors and vascular InfammationCurr Opin hephrol Hyprtens，2007，16(2):134-135.

［5］刘柏年.醛固酮受体拮抗剂治疗慢性心力衰竭.医学综述，2008:14(13):2031-2032.

［6］张建，等.心力衰竭的诊断与治疗.北京人民出版社，2006:269-270.

［7］宋文宜，等.实用心血管药物学.北京人民出版社，2010:335-338.

［8］杨新春，等.心力衰竭临床与实践.北京人民出版社，2008:134-135.