石建平，赵梦华，陈海鱼

现已明确发生静脉血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)之后数周是再发静脉血栓风险(再发风险)最高的时段，以后随着时间的延长而有所下降。再发风险可以通过抗凝治疗而得到预防，但治疗过程中也可能发生严重或致命的出血风险。平衡出血风险和再发风险是确定最佳抗凝持续时间的先决条件，即一旦出血风险超过再发风险则需停用抗凝治疗。在对患者进行再发VTE的危险分层时，需识别出再发风险低于严重或致命性出血患者及再发风险高于出血风险的患者。现已认识到由外科手术、创伤、制动、妊娠或服用女性激素激惹引起的VTE患者属于再发低危患者，而其他患者则被分类为非激惹性(也称原发性)VTE，每年再发风险约为5% ～7%［1］。近年来，新发现的再发VTE相关危险因素在持续增加，下面将讨论这些危险因素对再发风险的影响。

1 VTE的病变部位

既往VTE治疗研究表明，所有初次发作近端深静脉血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)患者均有再发，而远端DVT则无一例再发［2］。后逐渐认识到下肢远端或膝关节以下DVT再发风险很低。上肢DVT患者的再发风险亦较低［3］。

目前尚不清楚肺栓塞(pulmonary embolism，PE)患者再发风险的发生率。奥地利再发静脉血栓栓塞(AUREC)研究结果表明，有症状的PE患者比孤立的DVT患者再发风险高2.2倍(95%CI:1.3～3.7)［4］。一些研究也报告了 PE时再发风险增高［5-6］，但也有些研究结果认为PE并不伴有再发风险增高［7-8］。但PE再发风险的增加与初次事件就是PE的关系在各试验中的结论则是一致的［5-8］。约有60%的初次发作PE的患者将有再次发作的PE的风险。

2 VTE病史

有多次VTE发作的患者再发风险明显增高。一项前瞻性队列研究表明，初次DVT后5年内再发率是21.5%(95%CI:17.7% ～25.4%)，而第二次 DVT后5年内再发率是27.9%(95%CI:19.7% ～36.1%)［9］。干预研究的结果也表明多次静脉血栓形成后再发风险明显增高［1］。但目前尚不清楚对多次激惹的VTE患者是否也存在再发风险增高。腔静脉滤器可使再发DVT的风险增加1.5倍，超过10%的患者在滤器部位可发现血栓形成［10］。

3 人群特征

患者的性别也决定着再发风险的高低。AUREC研究首次证明男性比女性有更高的再发风险［11］。一项荟萃分析表明男性再发VTE的相对风险是女性的1.6倍(95%CI:1.2～2.0)［12］。体重的增加和再发风险似乎呈线性关系，并且也被回顾性和前瞻性研究加以证实。第一次发生VTE时的年龄对再发风险影响的资料有限并存在争议［9，13］。阳性家族史可能表明存在已知或甚至未知的遗传缺陷。然而，在仅有的一项研究中提示阳性家族史并不能预测再发VTE［14］。

4 疾病和药物影响

尽管给予抗凝治疗，癌症患者在急性VTE后第1年内再发风险可增加3倍［15］。癌症患者终止抗凝治疗再发风险是相当高的［7］。VTE在恶性肿瘤中的发病机理是多方面的，危险因素谱相当宽。目前尚不能确定哪些亚组癌症患者具有较低或较高的再发风险。转移性癌症和化疗既增加初发VTE的风险，也可被视为再次发作的危险因素［16］。

代谢综合征增加发生VTE风险的证据正在日益增多。除了肥胖，目前仅对脂质代谢紊乱进行了评估。有一前瞻性队列研究结果表明，高密度脂蛋白和载脂蛋白A1水平高的患者具有较低再发风险［17］。病例对照研究结果提示脂蛋白(a)水平 ＞300 mg/L，可使再发风险增加2倍［18］。

在Leiden血栓形成倾向研究中，继续服用口服避孕药的VTE女性患者，再发VTE发生率明显高于未继续服用者［19］。持续激素替代治疗亦增加再发风险［20］。

5 残余静脉血栓形成

从残余静脉血栓形成对再发风险影响的研究中得到的结论是相互冲突的［1］。近期一项对照研究随机将残余静脉血栓形成患者分入停用抗凝药物组和继续口服抗凝药物组。在无残余静脉血栓形成患者中停用抗凝治疗仅1例患者发生再发VTE。与无残余静脉血栓形成患者相比，那些有残余静脉血栓形成患者的校正后危险比(HR)为24.9(95%CI:3.4～183.6，P=0.002)［21］。纤溶系统的缺陷对再发 VTE 的影响较小。

6 天然抗凝抑制剂缺乏

抗凝血酶Ⅲ、蛋白C或蛋白S缺乏的患者估计的再发风险主要来自于回顾性分析。抗凝血酶Ⅲ缺乏似乎风险最高。Leiden血栓形成倾向研究结果表明，天然抗凝抑制剂缺乏的患者再发VTE的危险比是1.8%(95%CI:0.9～3.7)［19］。

7 抗磷脂抗体

抗磷脂抗体增加再发风险的证据较弱。许多研究属于回顾性包括动脉和静脉血栓事件以及使用着不同的抗磷脂抗体的界定值。DURAC研究亚组分析结果表明，初发VTE同时伴有抗心磷脂抗体的患者再发VTE的发生率为29%，而无此抗体的患者再发率是14%(P＜0.01)［22］。发生于VTE后的有抗磷脂抗体患者的再发风险似乎低于发生于动脉血栓形成后的有抗磷脂抗体患者。

8 升高的抗凝因子

有研究已发现Ⅷ因子含量升高与增加再发风险的关联性［23］，但在另外的研究中则证明这种关联性较弱或不存在此种关联性［19］。增加的纤维蛋白原或Ⅸ因子可能增加再发风险［24］。

9 同型半胱氨酸

前瞻性队列研究的结果表明高同型半胱氨酸血症可使再发风险增高1.5倍［19］。提示与同型半胱氨酸代谢相关的数种维生素可能有独立的促凝血作用。在校正同型半胱氨酸后不受影响的情况下，低维生素B6水平可预测增加再发VTE 的风险［25］。

10 基因突变和多态性

较早的有关Leiden V因子(FVL)或Ⅱ因子G20210A突变的患者再发DVT风险的结论互有冲突。近期的荟萃分析结果表明，杂合子FVL或Ⅱ因子G20210A再发风险比分别是1.39(95%CI:1.15～1.67)和1.20(95%CI:0.89～1.61)［26］。没有纯合子携带者突变和再发VTE风险的资料。

11 抗凝综合标志物

多种危险因素可增加VTE血栓形成危险，通过一些危险因素的组合估算再发VTE的风险可能是有用和有效的，但需随机对照试验加以证实。

通过测定D-二聚体将患者分为高危或低危再发组已得到公认。D-二聚体结果阴性患者有3.5%的年再发风险，而D-二聚体结果阳性者有8.9%年再发风险［27］。有随机对照临床试验用D-二聚体含量决定患者抗凝治疗的持续时间，研究证实低D-二聚体含量的患者在停用抗凝治疗后再发风险较低，而高D-二聚体含量的患者在停用抗凝治疗后6个月再发风险比继续抗凝者高出5倍之多［28］。

另外可以通过体外测定峰值凝血酶评估再发风险并对VTE患者进行危险分层。AUREC试验结果表明具有低峰凝血酶(＜4.00 nM)的患者4年后再发风险为6.5%(95%CI上限8.9%)［29］。在同队列中，内源性凝血酶电势≥100%可使再发风险增高1.6倍(95%CI:1.1～2.3)［30］。该研究认为内源性凝血酶原电势和D-二聚体是独立的再发预测因子，如果将二者结合起来可进一步改善患者的危险分层。

抗凝综合标志物用以评估VTE再发风险可能是非常有用的。基于这些标志物水平而决定抗凝多长时间的干预试验正在进行。结果将可能证明在再发风险低的患者可安全地停用抗凝药物，而在再发风险高的患者应继续给予抗凝治疗。

［1］Kearon C，Kahn SR，Agnelli G，et al.American College of Chest Physicians.Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease［J］.Chest，2008，133(6 Suppl):454S-545S.

［2］Hull R，Delmore T，Genton E，et al.Warfarin sodium versus lowdose heparin in the long-term treatment of venous thrombosis［J］.N Engl J Med，1979，301(16):855-858.

［3］Flinterman LE，van Hylckama Vlieg A，Rosendaal FR，et al.Recurrent thrombosis and survival after a first venous thrombosis of the upper extremity［J］.Circulation，2008，118(13):1366-1372.

［4］Eichinger S，Weltermann A，Minar E，et al.Symptomatic pulmonary embolism and the risk of recurrent venous thromboembolism［J］.Arch Intern Med，2004，164(1):92-96.

［5］Jimenez D，Diaz G，Marin E，et al.The risk of recurrent venous thromboembolism in patients with unprovoked symptomatic deep vein thrombosis and asymptomatic pulmonary embolism［J］.Thromb Haemost，2006，95(3):562-566.

［6］Douketis JD，Gu CS，Schulman S，et al.The risk for fatal pulmonary embolism after discontinuing anticoagulant therapy for venous thromboembolism［J］.Ann Intern Med，2007，147(11):766-774.

［7］Murin S，Romano PS，White RH.Comparison of outcomes after hospitalization for deep venous thrombosis or pulmonary embolism［J］.Thromb Haemost，2002，88(3):407-414.

［8］Agnelli G，Prandoni P，Becattini C，et al，Warfarin Optimal Duration Italian Trial Investigators.Extended oral anticoagulant therapy after a first episode of pulmonary embolism［J］.Ann Intern Med，2003，139(1):19-25.

［9］Hansson PO，Sorbo J，Eriksson H.Recurrent venous thromboembolismafter deep vein thrombosis:incidence and risk factors［J］.Arch Intern Med，2000，160(6):769-774.

［10］PREPIC Study Group.Eight-year follow-up of patients with permanent vena cava filters in the prevention of pulmonary embolism:the PREPIC(Prevention du Risque d Embolie Pulmonaire par Interruption Cave)randomized study［J］.Circulation，2005，112(3):416-422.

［11］Kyrle PA，Minar E，Bialonczyk C，et al.The risk of recurrent venous thromboembolism in men and women［J］.N Engl J Med，2004，350(25):2558-2563.

［12］McRae S，Tran H，Schulman S，et al.Effect of patient_s sex on risk of recurrent venous thromboembolism:a metaanalysis［J］.Lancet，2006，368(9533):371-378.

［13］Prandoni P，Noventa F，Ghirarduzzi A，et al.The risk of recurrent venous thromboembolism after discontinuing anticoagulation in patients with acute proximal deep vein thrombosis or pulmonary mbolism.Aprospective cohort study in 1，626 patients［J］.Haematologica，2007，92(2):199-205.

［14］Hron G，Eichinger S，Weltermann A，et al.Family history for venous thromboembolism and the risk for recurrence［J］.Am J Med，2006，119(1):50-53.

［15］Prandoni P，Lensing AW，Piccioli A，et al.Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis［J］.Blood，2002，100(10):3484-3488.

［16］Stein PD，Matta F.Acute pulmonary embolism［J］.Curr Probl cardiol，2010，35(7):314-376.

［17］Eichinger S，Pecheniuk NM，Hron G，et al.High-density lipoprotein and the risk of recurrent venous thromboembolism［J］.Circulation，2007，115(12):1609-1614.

［18］Marcucci R，Liotta AA，Cellai AP，et al.Increased plasma levels of lipoprotein(a)and the risk of idiopathic and recurrent venous thromboembolism［J］.Am J Med，2003，115(8):601-605.

［19］Christiansen SC，Cannegieter SC，Koster T，et al.Thrombophilia，cllinical factors，and recurrent venous thrombotic events［J］.JAMA，2005，293(19):2352-2361.

［20］Hibraaten E，Qvigstad E，Arnesen H，et al.Increased risk of recurrent venous thromboembolism during hormone replacement therapyresults of the randomized，double-blind，placebo-controlled estrogen in venous thromboembolism trial(EVTET)［J］.Thromb Haemost，2000，84(6):961-967.

［21］Siragusa S，Malato A，AnastasioR，et al.Residual vein thrombosis to establish duration of anticoagulation after a first episode of deep vein thrombosis:the Duration of Anticoagulation based on Compression Ultra Sonography(DACUS)study［J］.Blood，2008，112(3):511-515.

［22］Ruiz-Irastorza G，Hunt BJ，Khamashta MA.A systematic review ofsecondary thromboprophylaxis in patients with antiphospholipid antibodies［J］.Arthritis Rheum，2007，57(8):1487-1495.

［23］Cristina L，Benilde C，Michela C，et al.High plasma levels of factor VIII and risk of recurrence of venous thromboembolism［J］.Br J Haematol，2004，124(4):504-510.

［24］Anderson JA，Weitz JI.Hypercoagulable States［J］.Clin Chest Med，2010，31(4):659-673.

［25］Hron G，Lombardi R，Eichinger S，et al.Low vitamin B6 levels and the risk of recurrent venous thromboembolism［J］.Haematologica，2007，92(9):1250-1253.

［26］Marchiori A，Mosena L，PrinsMH，et al.The risk of recurrent venous thromboembolism among heterozygous carriers of factor V Leiden or prothrombin G20210A mutation.A systematic review of prospective studies［J］.Haematologica，2007，92(8):1107-1114.

［27］Verhovsek M，Douketis JD，Yi Q，et al.Systematic review:D-dimer to predict recurrent disease after stopping anticoagulant therapy for unprovoked venous thromboembolism［J］.Ann Intern Med，2008，149(7):481-490.

［28］Palareti G，Cosmi B，LegnaniC，et al，PROLONG Investigators.D-dimer testing to determine the duration of anticoagulation therapy［J］.N Engl J Med，2006，355(17):1780-1789.

［29］Hron G，Kollars M，Binder BR，et al.Identification of patients at low risk for recurrent venous thromboembolism by measuring thrombin generation［J］.JAMA，2006，296(4):397-402.

［30］Eichinger S，Hron G，Kollars M，Kyrle PA.Prediction of recurrent venous thromboembolism by endogenous thrombin potential and D-dimer［J］.Clin Chem，2008，54(12):2042-2048.