王晗深 邵江斌 邓 云 刘运奎 许响生

（浙江工业大学化学工程与材料学院，浙江 杭州 310014）

香豆素衍生物是一类重要的有机杂环化合物，由于具有抗菌、消毒、抗凝和抗肿瘤等多种生理活性而倍受人们的关注，已被广泛应用于医药领域［1］。另外，香豆素骨架还具有优良的光电性能，在荧光增白剂［2］、电致发光材料［3］和有机光敏材料［4］等领域都有广泛应用。合成香豆素类化合物最常见的方法有Pechman法［5］、Perkin法［6］和Reimer-Tiemann法［7］等，但这些方法一般存在副产物多、反应条件苛刻等弊端和缺陷。因此，人们一直致力于合成香豆素类化合物的新方法和新工艺研究。最近，徐振元课题组发现Au/Ag复合催化剂能催化Baylis-Hillman加成物的分子内环化反应合成3，4-二氢香豆素［8］。

钯催化反应是现代有机合成中应用最为广泛的工具之一，该类反应具有活性及选择性高、使用范围广、反应条件温和、催化剂用量少和操作简便等特点［9］。另外，与Au和Ag等贵金属催化剂相比，钯催化剂的价格相对便宜。近年来，钯催化的Baylis-Hillman加成物分子内环化反应成为合成环状化合物的有效方法［10-11］。因此本文对钯催化分子内环化反应合成3，4-二氢香豆素进行了报道。如图1（Scheme 1）所示，以Baylis-Hillman加成物1为原料，经氢溴酸溴代，得到溴代物2，再与2-萘酚反应得到醚化物3，最后经Pd（OAc）2/Cu（OTf）2复合催化剂的催化环化，合成了4个3，4-二氢香豆素衍生物（4a～4d）。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器及试剂

Baylis-Hillman加成物根据文献方法合成［12］，其它药品为市售分析纯或化学纯试剂。熔点用B-540型熔点仪测定，未经校正；1H-NMR由Bruker AC-500核磁共振仪测定，溶剂为CDCl3，内标物为TMS；GC-MS由Agilent 6890N GC/5973N气质联用仪测定。

1.2 合成

1.2.1 Baylis-Hillman加成物的溴代反应（以2a为例）

在装有温度计、磁力搅拌的25mL三口烧瓶中加入Baylis-Hillman加成物1a（0.78g，4mmol）和无水CH2Cl2（2mL），冰水浴下加入HBr（0.4mL，48％）和浓硫酸（0.16mL，98％），反应30min后撤去冰水浴，室温下继续反应3h。反应完毕加入CH2Cl2（10mL）稀释，再分别用蒸馏水、5％NaHCO3水溶液和饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水MgSO4干燥，过滤、脱溶得到粗产物，经硅胶柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯=20：1）得无色粘稠状液体2a（0.85g，收率为83.66％）。

1.2.2 Baylis-Hillman溴代加成物的醚化反应（以3a为例）

在装有温度计、磁力搅拌的25mL三口烧瓶中分别加入溴代物2a（0.58g，4mmol）、2-萘酚（0.58g，4.1mmol）、无水碳酸钾（0.57g，4mmol）和溶剂丙酮（4mL），加热回流反应3h。反应完毕，过滤除去不溶固体，水洗，用无水MgSO4干燥，过滤，再减压脱去溶剂，得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯=20：1），提纯得到白色固体3a（1.13g，收率为89.03m），熔点为53℃～55℃。

1.2.3 3，4-二氢香豆素类化合物的合成（以4a为例）

在氩气保护下，往装有冷凝管、温度计和磁力搅拌的25mL三口烧瓶中分别加入3a（0.32g，1mmol），Pd（OAc）2（0.012g，5％mmol）和Cu（OTf）2（0.016g，5％mmol），无水1，2-二氯乙烷（2mL），110℃下反应15h，反应完毕，过滤除去不溶黑色固体，加入1，2-二氯乙烷（10mL）稀释，水洗，用无水MgSO4干燥，过滤，再减压脱去溶剂，得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析分离提纯（石油醚：乙酸乙酯=20：1）得到微黄色油状物4a（0.23g，收率为81.11％）。

2 结果与讨论

以化合物4a的合成为模板反应，对反应条件进行了优化。首先，我们考察了催化剂的种类对反应的影响，结果如表1所示。结果显示二价钯，如Pd（OAc）2和PdCl2均不能催化该反应，但是令我们意外的是，将Pd（OAc）2和Cu（OTf）2一起用于催化环化反应时，能以80.5％的收率预期得到产物。随后我们进一步考察了铜盐的种类对反应体系的影响，结果表明一价铜，如CuCl和CuI均不能与Pd（OAc）2构成有效的催化体系。因此我们设想，Pd（OAc）2和Cu（OTf）2在反应体系中是协同作用的，为了验证这一假设，我们进一步考察了Cu（OTf）2催化该环化反应的实验，结果表明单一Cu（OTf）2不具有催化活性。

表1 催化剂对合成香豆素类化合物的影响Table 1 the effect of catalyst

随后我们又考察了溶剂对反应的影响，结果如表2所示。实验表明极性溶剂乙腈等不利于反应的发生，而以1，4-二氧六环等中等极性溶剂时收率稍有提高，另一方面可能由于二氯甲烷回流温度过低，导致反应不进行。以极性较弱的甲苯和1，2-二氯乙烷为溶剂时能够获得理想的效果，但是由于甲苯为溶剂时会产生副反应，所以采用1，2-二氯乙烷作为最理想的反应溶剂。

表2 反应溶剂对合成香豆素类化合物的影响Table 2 the effect of Solvent

通过对催化剂和溶剂的筛选，我们得到了较优的反应条件：以Pd（OAc）2/Cu（OTf）2为催化剂，以1，2-二氯乙烷为溶剂。接下来我们进一步考察了该反应的普适性，结果如表3所示。实验表明该反应对原料的取代基具有很好的容忍性，不论是给电子的烷基取代基，还是吸电子的CF3，以及卤素取代基均能得到较为理想的收率，且与无取代基下的收率相近。

表3 3，4-二氢香豆素类化合物的制备结果

表4 3，4-二氢香豆素类化合物的表征数据

3 结论

本文以Baylis-Hillman加成物为原料，经氢溴酸溴代、2-萘酚醚化，所得产物经Pd（OAc）2/Cu（OTf）2复合催化剂的催化环化，以优秀收率合成了4个3，4-二氢香豆素衍生物。

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