李思远，董碧蓉，李峻

初诊精神分裂症患者的循证治疗

李思远，董碧蓉，李峻

目的采用循证医学的方法为初诊精神分裂症患者确定治疗方案。方法在充分评估患者情况后，按照PICO原则提出临床问题并转化，计算机检索Cochrane图书馆(1991—2011年)、Medline(1991—2011年)和Guideline网站等数据库，收集相关高质量临床证据进行评价，并结合患者及家属意愿制定治疗方案。结果共纳入系统评价/Meta分析12篇，随机对照试验(RCT)1篇及临床指南1篇。结果表明，第二代抗精神病药物与第一代抗精神病药物疗效相当，但不良反应小于第一代抗精神病药物。不同的第二代抗精神病药物比较显示，奥氮平的疗效相对较好，不良反应发生率较低，但体质量增加的风险较高。证据显示，家庭治疗和认知行为治疗对精神分裂症患者均有效。根据此临床证据及患者家属意愿，确定治疗方案:奥氮平初始剂量5 mg/d，1周内增加至15 mg/d，并辅以家庭治疗和认知行为治疗。1周后患者阳性症状明显改善。出院后继续15 mg/d维持治疗。通过6个月的门诊随访，患者未复发，且未观察到明显的不良反应，疗效满意。结论采用循证医学的方法为初诊的精神分裂症患者确定合理的治疗方案，可以提高治疗效果。

循证医学;精神分裂症;奥氮平;治疗

精神分裂症是一种持续、慢性的重大精神疾病，在世界人口中的患病率大约是1%，亦是精神科常见的原因不明的重性精神病之一，多在青壮年起病，主要表现为感知、思维、情感和行为等方面的障碍。该病多迁延，易复发或恶化，部分患者最终出现精神衰退和精神残疾，给自身、家庭和社会带来沉重的负担。精神分裂症的治疗主要是药物，药物治疗包括第一代抗精神病药物和第二代抗精神病药物。目前第二代抗精神病药物已成为临床一线用药，但第二代抗精神病药物种类繁多，不良反应不同，疗效是否一致仍存在争议。近年来又提倡药物治疗联合心理治疗，心理治疗主要包括认知行为治疗和家庭治疗，这种综合治疗是否比单纯药物治疗获益更多以及有无循证医学依据?本研究结合1例初诊的精神分裂症患者，评价和应用当前证据，以期为精神分裂症患者提供更好的治疗，现报道如下。

1 病例资料

患者，男，18岁，高二学生，因“凭空闻声，感被害半年”入院。病前个性孤僻、沉默、寡交友。既往学习成绩优秀，半年前因学习任务重，高考压力太大，出现失眠，上课注意力不集中，学习成绩明显下降，有时自语自笑，怀疑有人要枪杀自己，经常听到有人议论自己，说自己坏话。内科查体及神经系统查体未见异常。精神检查:意识清楚，定向全，衣着适时，接触被动。存在第三人称幻听。交谈过程中注意力不集中，表情淡漠，行为动作呆板，自知力无。引出被害妄想，思维被洞悉感。实验室检查显示血常规、血生化、心电图、脑电图、脑脊液、颅脑MRI等未见明显异常。根据美国精神障碍诊断统计手册第四版(DSM－IV)的诊断标准和中国精神疾病分类方案与诊断标准第三版(CCMD－3)临床诊断为精神分裂症。患者父母十分担心，要求医生采取最有效和安全的治疗方法，尽快治愈。为此我们进行了循证医学证据检索和循证干预方案的制定。

高职项目式教学要打破传统的专业(学科)教学模式，按照高等职业教育的本质要求，从职业岗位的实际出发，依据工作的典型任务，选择和安排学习项目，使得课程的学习内容与工作任务一致、学习过程与工作过程一致[6]。

优质旅游作为一种多模式、多投资主体、多文化主体的经营业态，对人才的配备具有三方面要求：一是能够运用高智能和现代化设备设施运营手段来经营管理酒店的人才；二是具有系统专业知识和职业素养的专业人才；三是具有创新精神、创造能力、综合性管理能力且懂得经济学、公关学等学科的复合型管理人才。

2 提出临床问题

患者年轻，为初发精神分裂症患者，治疗相对比较容易，但精神分裂症患者的治疗难点主要在于防止复发，这就要求有良好的依从性，若依从性好，复发的概率则小，药物不良反应是影响患者依从性的主要原因之一。目前患者的主要问题是精神分裂症状明显，需要尽快控制，根据患者父母的意愿，我们需要解决的临床问题是:二代抗精神病药物中哪种疗效最好、不良反应最小、非药物治疗是否有效、联合治疗的效果如何。

3 将临床问题转换成可以回答的形式

为快捷而有效地检索到与临床问题密切相关的证据，根据PICO原则，将最初的临床问题转换成可以回答的形式，即每个问题由4个基本要素组成:患者(patients，P);干预措施(intervention，I);对照措施(comparison，C);结局指标(outcome，O)。见表1。

本文共纳入8篇Cochrane系统评价，4篇Meta分析和1篇迄今为止较大规模的RCT。其中Cochrane系统评价及Meta分析已对纳入研究进行了严格的评价和筛选，产生偏倚小，论证强度较高。但是，纳入系统评价中的部分RCT样本量较小，分配隐藏及盲法未详细描述。本文纳入的多中心大样本RCT，研究人群来自57个中心，共纳入1 493例精神分裂症患者;该研究提及随机，但未对随机方法具体描述，未描述是否分配隐藏;研究采用模拟剂的方法对患者、医护人员及结果评定者均设盲;研究对所有研究对象进行了18个月的随访，对退出原因均有详细描述，且采用了意向性治疗分析;各组之间的基线具有较好的可比性;故该研究偏倚较小，结果可信。

6.2.1 奥氮平治疗精神分裂症疗效1篇Cochrane系统评价［6］纳入55个研究，超过1万例患者。其中11篇RCT比较奥氮平与其他第二代抗精神病药物的疗效，结果差异无统计学意义〔RR=0.91，95%CI(0.82，1.00)〕。1篇纳入78个RCT，13 558例患者的Meta分析［7］显示在改善PANSS评分方面，奥氮平优于阿立哌唑、喹硫平、利培酮和齐拉西酮，结果分别为(WMD=－5.0，P=0.002)、(WMD=－3.7，P＜0.01)、(WMD=－1.9，P=0.006)。

4 证据检索及结果

6.3.1 电疗1篇系统评价［11］纳入10篇RCT，对照组接受安慰剂或者假电疗治疗，发现电疗组疗效优于安慰剂组〔RR=0.76，95%CI(0.59，0.98)〕，且电疗能降低精神分裂症患者短期复发率〔RR=0.26，95%CI(0.03，2.2)〕。其中1篇小样本RCT(n=40)发现电疗与抗精神病药物联用，BPRS评分改善优于单独使用抗精神病药物〔WMD=－3.9，95%CI(－2.28，－5.52)〕。电疗可能会使患者记忆力减退。指南推荐急性期、患者存在严重的精神性症状、经抗精神病药物治疗症状未见改善时，可考虑电疗联合精神病药物治疗。

4.2 检索策略及结果按照上述的数据库和检索范围，确定检索词查找文献。检索词为:schizophrenia，therapy，antipsychotics，electroconvulsive，family intervention，cognitive behavior therapy，exercise therapy，RCT，human，meta－analysis，systematic review。结果在Cochrane Library共检索到8篇系统评价，在Medline共检索到4篇Meta分析和1篇RCT，在Guideline网站中共检索到1篇指南。见表2。

表1 PICO原则指导下的临床问题Table 1 Clinical question guided by PICO principle

表2 检索策略和结果Table 2 The search strategy and.Results

5 证据质量评价

经PICO原则转换后的临床问题如下:对初发精神分裂症患者，(1)第二代抗精神病药物(I)与第一代抗精神病药物(C)相比，何者疗效更好且不良反应更小(O)?(2)常见的第二代抗精神病药物中，何者疗效好且不良反应小(O)?(3)给予电疗、认知行为治疗、家庭支持治疗和运动疗法等非药物治疗(I)与安慰剂或不给予非药物治疗(C)比较，能否降低疾病复发率、再入院率、治疗中断率及改善简明精神病评定量表(BPRS)和阳性与阴性症状量表(PANSS)评分(O)?(4)联合治疗效果如何及何种联合效果最佳?

6 证据结果

6.1 第二代抗精神病药物与第一代抗精神病药物比较2004年美国精神病协会精神分裂症治疗指南［1］推荐首选第二代抗精神病药物为一线治疗方案。主要是由于第二代抗精神病药物发生锥体外系不良反应的风险小于第一代抗精神病药物。虽然两者治疗阳性症状的疗效相当，但是第二代抗精神病药物对认知功能、阴性症状和情感障碍的改善可能优于第一代抗精神病药物。1篇系统评价［2］比较了第一代和第二代抗精神病药物治疗首发精神分裂症患者的疗效，包括2个小样本RCT，共266例患者。其中1个RCT比较利培酮与氟哌啶醇的疗效，发现两者疗效未见明显差异。另一篇RCT显示在改善BPRS评分方面，奥氮平优于氟哌啶醇。该研究将BPRS评分较基线降低40%及以上定义为临床显著改善，奥氮平无临床显著改善的人数少于氟哌啶醇〔RR=0.45，95%CI(0.3，0.7)〕。1篇Cochrane系统评价［3］(n=2 368)比较利培酮与第一代抗精神病药物的疗效，发现利培酮与氟哌啶醇比较，一年的复发率明显减少〔RR=0.64，95%CI(0.41，0.99)〕。1篇Meta分析［4］纳入150篇RCT，共21 533例患者，比较了第一代和第二代抗精神病药物的疗效，发现4种第二代抗精神病药物(奥氮平、氯氮平、利培酮和氨磺必利)总的症状缓解率均优于第一代抗精神病药物，结果分别为〔Hedges'g=－0.28，95%CI(－0.38，－0.18)，P＜0.01〕、〔Hedges'g=－0.52，95%CI(－0.75，－0.29)，P＜0.01〕、〔Hedges'g=－0.13，95%CI(－0.22，－0.05)，P=0.002〕、〔Hedges'g=－0.31，95%CI(－0.44，－0.19)，P＜0.01〕。但其他第二代抗精神病药物，包括阿立哌唑、喹硫平、施立碟、齐拉西酮和苯噻庚乙胺，与第一代抗精神病药物比较，疗效未见明显差异。1个较大样本的RCT［5］观察了1 493例患者，随机分配到5个治疗组，分别接受奥氮平(7.5～30 mg/d)、奋乃静(8～32 mg/d)、喹硫平(200～800 mg/d)、利培酮(1.5～6.0 mg)和齐拉西酮(40～160 mg/d)治疗，随访18个月，结果表明奥氮平因疗效不佳的停药率低于奋乃静及其他非典型抗精神病药物，差异有统计学意义(P＜0.01)。

《国家中长期教育改革与发展规划纲要（2010—2020年）》指出要大力推进高等学校创业教育工作。国务院办公厅2015年出台的《关于深化高等学校创新创业教育改革的实施意见》中也明确要求：“把深化高校创新创业教育改革作为推进高等教育综合改革的突破口，树立先进的创新创业教育理念。”面对国家教育发展战略部署和经济社会发展的新需求，创新创业教育已经成为高等教育发展的新趋势和新潮流，如何培养创新型人才，已成为高等院校的重要任务[1]。

6.2 各种第二代抗精神病药物比较

模型构建的目标是根据预处理模型预测出每一点的参数(如瓦斯压力)后，使用本算法连接生成等值线，基本思想是对绘图区域进行网格化处理，按网格单元的排列顺序，逐个处理每一个单元，寻找每一单元内相应的等值线段。处理完所有单元后，就生成了该网格中的等值线分布。其等值线生成算法的主要步骤如下：①逐个计算每一个网格单元与等值线的交点；②连接该单元内等值线的交点，生成该单元内的等值线线段；③由一系列单元内的等值线线段构成该网格中的等值线。

上述系统评价显示，奥氮平发生锥体外系不良反应的风险小于其他第二代抗精神病药物，但是体质量增加的风险大于其他第二代抗精神病药物。其中1篇RCT(n=980)发现随访2年奥氮平治疗组发生体质量增加的风险高于其他第二代抗精神病药物〔RR=1.73，95%CI(1.49，2.0)，NNH=5〕。1篇多中心RCT［5］显示，奥氮平引起体质量增加的风险明显高于其他药物，体质量较基线增加分别为30%和7%～16%，平均每月体质量增加0.9 kg，奥氮平还有头晕、口干等不良反应。

6.2.2 利培酮治疗精神分裂症疗效1篇系统评价［8］比较利培酮与其他第二代抗精神病药物的疗效，其中5篇RCT比较利培酮与氯氮平的疗效，由于可信区间较宽，无法判断哪种药物的疗效更佳。3篇RCT比较利培酮与奥氮平的疗效，结果显示奥氮平治疗组中止治疗的人数少于利培酮〔RR=1.31，95%CI(1.06，1.60)〕，发生锥体外系不良反应的风险更小〔RR=1.67，95%CI(1.14，2.46)〕。另外一篇系统评价［9］发现利培酮还有延长QT间期校正值(QTc)、增加泌乳素水平的不良反应。

报道霸座这事怪不得媒体，因为如果类似这种轻微的违法问题，若及时得到制止，若侵害他人权益者能获得应有惩罚，估计这些事情提不起公众的兴趣，也吸引不了媒体的目光。但事实却是，每每在这些事情曝光之后，相关的管理和执法人员，往往限于被动执法，只能是采取“只动口，不动手”的姿态。这样的执法，效果甚微，使得违法者气焰嚣张，守规者只能被迫退让。面对此情此景，围观者无不气愤填膺，一场场声讨霸座的舆论由此酿成。

6.3 非药物治疗

6.2.3 氯氮平治疗精神分裂症疗效1篇Cochrane系统评价［10］包括27个RCT，共3 099例患者。结果显示，在改善阳性症状与阴性症状方面，氯氮平与奥氮平、利培酮比较差异无统计学意义。但其中6篇RCT显示，氯氮平组因疗效不佳退出率低于利培酮组〔RR=0.40，95%CI(0.23，0.70)，NNT=11〕。氯氮平治疗组因不良反应退出率高于奥氮平组〔RR=1.60，95%CI(1.07，2.40)，NNT=25〕和利培酮组〔RR=1.88，95%CI(1.11，3.21)，NNT=16〕。氯氮平发生锥体外系不良反应的风险小于利培酮〔RR=0.39，95%CI(0.22，0.68)〕。氯氮平还有白细胞计数减少、流涎、镇静、痫性发作、体质量增加、增加三酰甘油水平等不良反应。

4.1 检索资源计算机检索Cochrane图书馆(1991—2011年)，Medline(1991—2011年)和Guideline网站等数据库。检索范围包括药物和非药物治疗、不良反应的系统评价/Meta分析、随机对照试验(RCT)及相关指南。

上述Meta分析［4］显示，第二代抗精神病药物发生锥体外系的风险明显低于第一代抗精神病药物，氯氮平、奥氮平和利培酮与氟哌啶醇比较，结果分别为〔RR=0.17，95%CI(0.03，0.88)，P=0.035〕、〔RR=0.39，95%CI(0.30，0.51)，P＜0.01〕、〔RR=0.17，95%CI(0.03，0.88)，P=0.035〕。除阿立哌唑、齐拉西酮之外的第二代抗精神病药物发生体质量增加的风险均高于第一代抗精神病药物，氯氮平、奥氮平和利培酮与氟哌啶醇比较，结果分别为〔RR=3.4，95%CI(2.0，4.9)，P＜0.01〕、〔RR=3.3，95%CI(2.2，4.4)，P＜0.01〕、〔RR=1.7，95%CI(0.9，2.4)，P＜0.01〕。

6.3.2 家庭治疗家庭治疗主要包括疾病的教育、危机干预、情感支持以及处理疾病症状的训练。1篇Meta分析［12］显示家庭治疗能减低疾病的复发率〔OR=0.52，95%CI(0.31，0.89)，NNT=8〕和患者的再入院率〔RR=0.47，95%CI(0.23，0.91)，NNT=11〕，并提高患者服药的依从性。

6.3.3 认知行为治疗1篇Meta分析［13］共纳入34个RCT，试验组为标准药物联合认知行为治疗，对照组为标准药物治疗，结果显示试验组阳性症状、阴性症状、情感活动及社会功能均得到明显改善〔总效应量=0.4，95%CI(0.252，0.548)〕。

6.3.4 运动疗法运动疗法治疗精神分裂症的系统评价［14］共纳入3个RCT，86例患者，年龄为18～63岁。随机分配到运动治疗组(或运动疗法作为主要治疗)或对照组(包括抗精神病药物在内的标准治疗)。结果发现，运动疗法能明显改善患者的阴性症状。其中1篇RCT显示运动疗法能改善PANSS中阴性症状量表评分〔WMD=－8.50，95%CI(－11.11，－5.89)〕。但在改善阳性症状方面，两组间差异无统计学意义。其中1篇RCT显示瑜伽能改善PANSS评分〔WMD=14.95，95%CI(2.60，27.30)〕和生活质量(WHOQOL)〔WMD=－9.22，95%CI(－18.86，0.42)〕。由于纳入的3个RCT随访时间短(12～16周)，样本量小，故不能得出确切的结论，需要大型的RCT进一步深入研究运动疗法对精神分裂症患者的疗效。

Evidence－Based Therapy for A Patient with First－episode Schizophrenia

LI Si－yuan ，DONG Bi－rong，LI Jun.Department of Geriatrics，West China Hospital of Sichuan University，Chengdu 610041，China

ObjectiveTo develop an individualized treatment plan by evidence－based medicineMethodsfor a patient with first－episode schizophrenia.MethodsAfter a complete assessment of the patient's condition，clinical questions were put forward according to PICO principle.Treatment plan was made based on evidences collected from Cochrane Library(1991－2011)，Medline(1991－2011)，Guideline，and patient's preference.ResultsA total of 12 systematic reviews/meta－analyses，1 randomized controlled trial and 1 clinical guideline were included.The evidence showed that the conventional and atypical antipsychotics are comparable in efficacy.The atypical antipsychotics are considered as first－line treatments because of the lower risk of side effects comparing to conventional antipsychotics.Olanzapine has superior efficacy and lower risk of side effects comparing to other atypical antipsychotics but carries greater risk of weight gain.Family intervention and cognitive behavior therapy are suggested to be effective.We made a treatment plan based on the evidence and patient's preference:Olanzapine was given at the initial dose of 5 mg/d，the dosage increased to 15 mg/d in first week，in combinatioin with family intervention and cognitive behavior therapy.The patient's positive symptoms improved significantly after one week treatment.The patient

olanzapine 15 mg daily for maintenance therapy after discharge.After 6 months of follow－up，the patient didn't present with signs of recurrence or significant side effects.ConclusionEvidence－based treatment can determine a rational therapy for first－episode schizophrenia，thus can improve therapeutic effect.

Evidence－based medicine;Schizophrenia;Olanzapine;Therapy

R 749.3

A

1007－9572(2012)11－3819－04

10.3969/j.issn.1007－9572.2012.11.084

610041四川省成都市，四川大学华西医院老年科

李思远，610041四川省成都市，四川大学华西医院老年科;E－mail:lisiyuan2023@163.com

7 应用证据

我们将获得的证据及使用抗精神病药物获得的益处及可能产生的不良反应详细告知患者及家属。根据患者的病情，结合患者及家属的意愿、参考获得的证据，制定出适合患者的治疗方案:给予奥氮平初始剂量5 mg/d，1周内剂量增加至15 mg/d，并辅以家庭治疗和认知行为治疗，1周后患者妄想及幻听症状明显减少，2周后阳性症状完全消失。治疗中未出现明显的不良反应。嘱患者出院后监测体质量，定期门诊随访，定期监测血常规、血糖及血脂水平。

通过测定结果，不难看出云南省8个地区的苍耳子皆符合《药用植物及制剂进出口绿色行业标准》和2015年版《中华人民共和国药典》，供样品中的4种重金属As、Hg、Pb、Cd都低于限定值，所以云南省8个地区的苍耳子皆为安全药用中药材。同时也为滇产苍耳子的优质分级管理提供基础性依据，进而完善现代方法评价内容。

8 后效评价

门诊随访半年患者坚持按时服药，未复发，无明显不良反应发生。患者及家属对治疗效果满意，远期疗效及不良反应作用仍在进一步观察中。

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2012－08－03;

2012－10－07)

(本文编辑:邢煜)