陈国昌，袁继梅(综述)，詹志伟(审校)

(1.首都医科大学附属北京妇产医院内科，北京100026;2.中国人民解放军第二炮兵总医院内分泌科，北京100088)

吸烟与糖尿病的关系一直为人们所关注。尽管吸烟早已被认为是心脑血管、呼吸系统疾病和癌症的主要危险因子，但吸烟对糖尿病慢性病发症的影响尚未完全明确［1］。不过，目前吸烟影响糖尿病进程的证据越来越多，吸烟是糖尿病的发生、发展的独立危险因子的观点得到普遍认可［2］。

1 吸烟与糖尿病的流行病学调查

大量的流行病学、病例对照及队列研究结果显示，吸烟是糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑卒中等的主要危险因素之一。吸烟能增加2型糖尿病患病率、升高血压、增加腹型肥胖、致脂代谢紊乱、血管内皮功能紊乱及高胰岛素血症［3］。吸烟是导致2型糖尿病的一个独立的决定因素，无论是在正常糖耐量还是糖尿病患者均可使胰岛素作用减弱［4］，引起胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)。张典丰等［5］采用多级随机抽样方法，抽取中国东北某市20～74岁社区常住居民2300例，应用单因素及多因素非条件Logistic逐步回归方法，分析糖尿病与吸烟关系及可能的糖尿病危险因素。结果显示社区居民吸烟率较高，吸烟累积量越高，发生糖尿病危险性越大。一项来自韩国的前瞻性研究［6］入选1 236 443例患者，历时14年，探讨糖尿病发病率和病死率与吸烟的关系。结果表明，吸烟会增加纵向的糖尿病发病和死亡的危险。

2 吸烟导致糖尿病的机制

2.1 尼古丁损害胰岛细胞 烟草中含有大量有害物质，其中尼古丁是糖尿病发生、发展乃至恶化的罪魁祸首。很多实验性和临床的研究提示吸烟减少胰岛素的敏感性，进而引起一系列糖脂代谢紊乱，包括高血糖、高密度胆固醇降低和脂肪代谢的混乱。

一项动物实验显示，尼古丁组较对照组胰岛素水平升高(葡萄糖夹钳方法)，血糖水平在30 min达到较高水平，而在120 min缓慢下降，与2型糖尿病表现相同［7］。临床研究显示，健康对照组胰岛素无明显变化，而糖尿病患者的胰岛素水平升高，提示糖尿病患者对尼古丁的作用更敏感［8］。

尼古丁可以直接损害胰岛β细胞，其中烟碱样乙酰胆碱受体(nicotinic acetylcholine receptors，nAChRs)起到重要作用，尼古丁通过nAChRs影响胰岛素分泌。通过反转录-聚合酶链反应，有研究［9］发现胰岛 β 细胞存在 nAChRsα2、α3、α4、α5、α7和 β2的表达，找到了尼古丁受体的直接证据。

另外，动物实验证实尼古丁促进胰岛β细胞凋亡，使胰岛功能下降。胚胎暴露在尼古丁作用下会影响到早期的胰腺和脂肪细胞，结果显示早期的胰腺和脂肪细胞的损伤与将来代谢综合征的形成密切相关。这种尼古丁介导的凋亡会导致血糖代谢障碍和肥胖［10-12］。

2.2 吸烟与IR 2型糖尿病是一种慢性低度炎症状态的学说已得到众多研究的支持。IR和胰岛β细胞功能损害是2型糖尿病发病的两个基本环节［13］。骨骼肌是机体血糖代谢最重要的组织，是研究IR的主要靶组织。胰岛素信号转导通路中任何一点的异常都可能最终阻滞骨骼肌对葡萄糖的利用，从而引起 IR。核因子 κB(nuclear factorκB，NF-κB)是调控基因转录的关键性因子，在机体免疫应答、炎性反应等多种生理、病理过程中发挥重要作用。IκB激酶β(IκB kinase，IKK-β)/NF-κB 途径是炎性反应的关键信号转导通路，IKK-β是IKK复合物中关键的亚单位，为促炎因子激活NF-κB所必需的亚基。研究表明，脂质通过IKK-β的激活和细胞因子的下调导致肝脏低度炎症，从而引起局部和全身的IR。

王继旺等［14-16］把正常6周龄Wistar大鼠49只，随机分为三组:普通饲养组(16只)、高脂饲养组(17只)、糖尿病组(16只)，每组再随机分为吸烟组和对照组(各8只，高脂饲养吸烟组9只)，吸烟组进行12周熏烟实验，应用高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术进行IR的评价，并进行有关生化指标及体质量的检测。结果吸烟明显抑制体质量增加，导致血脂紊乱及IR。吸烟与IR密切相关，吸烟不仅可能影响胰岛素信号的正常转导及胰岛素介导的骨骼肌对葡萄糖的利用，还可能影响胰岛素信号转导过程中其他信号分子的结构和功能的变化，引起多个位点、多个层面的损害，导致IR胰岛素调节下的骨骼肌对葡萄糖的利用降低而引发IR。临床研究也表明吸烟者血浆胰岛素水平显著高于非吸烟者，且伴有葡萄糖利用能力明显下降，游离脂肪酸显著升高。目前有关吸烟导致胰岛素浓度升高的机制不完全清楚。可能是由于吸烟者胰岛素对抗激素分泌增加，交感神经兴奋性增高，去甲肾上腺素浓度高于非吸烟者。①儿茶酚胺类物质是胰岛素对抗激素，能影响细胞胰岛素信号转导蛋白的合成，其中包括葡萄糖转运子4。②吸烟可降低胰岛素的清除。③长期吸烟能导致动脉粥样硬化，致骨骼肌血流减少，胰岛素敏感性降低，使血浆胰岛素浓度升高。④长期吸烟者易引起脂肪组织的再分布，即易形成中心性肥胖。而中心性肥胖比周围性肥胖更易存在IR。

2.3 吸烟对糖脂代谢的影响 方丹等［17］动物实验表明，给予大鼠8周或12周被动吸烟后，总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、空腹胰岛素、游离脂肪酸水平升高，高密度脂蛋白胆固醇下降。停止吸烟4周后总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、空腹胰岛素、游离脂肪酸下降，体质量明显低于对照组。吸烟不仅抑制体质量增加，而且明显增加中心性肥胖的发生。Jee等［18］对 3450例男性和4250例女性进行了流行病学调查，在调整了影响因素后，结果显示男性吸烟者腰臀比值增高，中心性肥胖的人数是非吸烟者的2.1倍，女性是男性的2.5倍。因此，吸烟不仅影响体质量的增加，而且能增加中心性肥胖的发生。其原因可能是吸烟能增强肝酯酶活性及影响内分泌激素的变化，引起脂代谢紊乱，导致脂肪组织再分布。Hofer等［19］为确定从正常血糖转化为空腹血糖受损是否与吸烟相关联，对纽约西部1455例吸烟人群进行调查，924例在开始时血糖正常，6年中101例出现空腹血糖受损。结果显示，吸烟与空腹血糖受损密切相关。Kotani等［20］评估了吸烟对1型糖尿病患者糖化白蛋白和糖化血红蛋白的影响。糖化白蛋白和糖化血红蛋白的中位数水平分别为23.3%和7.4%。吸烟者糖化白蛋白/糖化血红蛋白比例明显高于不吸烟者。这些数据表明，吸烟可能会影响患者的糖化白蛋白/糖化血红蛋白之间1型糖尿病的比例。

2.4 吸烟与氧化应激 炎性反应在IR的发生过程中非常重要，发生IR的分子机制错综复杂，主要认为与胰岛素信号转导障碍以及炎性因子等异常表达有关。目前研究涉及的IR信号通路有胰岛素受体底物(insulin receptor substrate，IRS)/磷脂酰肌醇激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3-K)信号转导通路、NF-κB 抑制激酶，NF-κB 通路、C-Jun 氨基末端激酶通路。

刘红等［21］把6周龄Wistar大鼠42只，随机分为4组探讨吸烟和戒烟对2型糖尿病大鼠IKK-β磷酸化的影响。结果提示，随吸烟时间延长2型糖尿病大鼠IKK-β磷酸化程度增强，戒烟后IKK-β磷酸化程度减弱，提示IKK-β磷酸化水平与吸烟致2型糖尿病的发生、发展机制有关。有研究表明［22］，胰岛素受体信号与炎性因子信号转导相互作用，通过改变胰岛素介导的IRS的酪氨酸磷酸化。相应的引起了IRS与下游PI3-K的结合能力，进而干扰胰岛素信号级联反应，导致IR。使机体对胰岛素促进葡萄糖摄取、利用发生了抵抗，内源性胰岛素的生物效应低下。Hori等［23］研究了2型糖尿病和谷胱甘肽S-转移酶(gultathione S transferases，GST)的关系，其中，GSTT1和GSTM1基因缺失者，糖尿病的发病率提高1.5 倍。

3 吸烟与糖尿病慢性并发症

证据表明，吸烟增加糖尿病并发症发病风险。主动吸烟以及被动吸烟均能导致血管内皮功能障碍，低密度脂蛋白胆固醇改变，血小板功能及心血管系统的病理变化和血管炎症［24］。最近研究显示，吸烟者空腹血糖损害的风险较高，而从未吸烟者空腹血糖受损最低［25］。在糖尿病患者中，吸烟可能加剧微血管和大血管并发症的风险。成人糖尿病患者的研究表明［26］，吸烟与血糖控制不佳和微量蛋白尿有关，而且与糖尿病视网膜病变密切相关。

3.1 吸烟与糖尿病大血管病变 糖尿病性血管病变可分两大类:微血管和大血管病变。糖尿病性大中动脉病变与无糖尿病患者相类似，主要病理变化为动脉内膜粥样硬化和纤维化;动脉中层变性、纤维化和钙化。

Nilsson等［27］研究认为，吸烟为2糖尿病患者心肌梗死和脑卒中的一个风险因素。结果显示，吸烟的2型糖尿病患者，心肌梗死的总病死率为最高，特别是在经常吸烟的中年患者，而且心肌梗死的病死率高于脑卒中，致命性事件高于非致命性事件。为研究成人隐匿性自身免疫糖尿病与2型糖尿病患者亚临床动脉粥样硬化的差异及其影响因素。周智广等［28］选取2002年8月至2005年70例隐匿性自身免疫糖尿病患者，检测其颈总动脉及股动脉内中膜厚度，与匹配的2型糖尿病患者进行比较，采用多元线性回归分析显示，年龄、IR指数、吸烟及低密度脂蛋白胆固醇是颈总动脉内中膜厚度增加的主要影响因素;年龄、IR指数、性别及低密度脂蛋白胆固醇是股动脉内中膜厚度增加的主要影响因素。低密度脂蛋白胆固醇、吸烟、性别、年龄及IR指数可能是隐匿性自身免疫糖尿病患者动脉内中膜厚度增加的主要影响因素。

3.2 吸烟与糖尿病微血管病变 微血管病变为糖尿病特征性的并发症，部分2型糖尿病患者在糖尿病症状出现前已有微血管病变存在。病变的特征是微血管基底膜增厚。病变范围非常广泛，尤以肾小球、眼底、神经、心肌、肌肉等的微血管为主，引起肾脏病变、眼底病变、神经病变及心肌等病变。通常所称的糖尿病微血管病变特指糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变和糖尿病神经病变。糖尿病肾病是糖尿病患者的主要死亡原因之一［29］。多种环境因素都参与了糖尿病肾病的发生。吸烟是其中最重要的，但是，关于吸烟对糖尿病肾病肾功能衰退的影响缺乏足够的数据。可喜的是，近年在此方面已有人做了一些研究。

临床表明［30］，尼古丁促进系膜细胞增殖和纤维连接蛋白的生产。暴露于环境烟草烟雾，通过增加促纤维化细胞因子，如转化生长因子β和细胞外基质蛋白纤维连接蛋白和Ⅳ型胶原的表达，促进糖尿病肾病的进展。实验研究表明，糖尿病鼠环境烟草烟雾导致类似的人类吸烟者的血清可铁宁水平升高。暴露于环境烟草烟雾8周诱导显著的肾脏系膜扩张(增幅约50%)，伴随着转化生长因子β和纤维连接蛋白表达(约20%)的同时增加。然而，环境烟草烟雾对尿白蛋白排泄的变化影响不大。Cignarelli等［31］对比观察了158例当前吸烟和非吸烟的2型糖尿病，当前吸烟者肾小球滤过率减低至60 mL/min，调整其他影响因素后仍明显低于非吸烟者。并显示吸烟与代谢综合征及氧化损伤相关。有研究进一步显示，吸烟与男性2型糖尿病患者蛋白尿呈剂量-反应关系［32］。

3.3 吸烟与糖尿病周围血管病变 糖尿病周围血管病变属于大血管病变，病理改变主要是受累血管出现动脉粥样硬化，并可通过血管造影、磁共振等技术检测其病变的严重程度。糖尿病周围血管病变中以周围动脉硬化性闭塞症(peripheral arterialobstmctive disease，PAD)最为重要。管珩等［33］在我国 7 个大中城市15家三级甲等医院整群抽样调查了解我国PAD现患率及其相关影响因素。结果显示，调查的1397例中，PAD的现患率为19.47%，其中男性占18.3%(122/664)，女性占 20.4%(150/733)。70 岁以上PAD患病率上升到31.9%。PAD与年龄、吸烟、收缩压、糖尿病病程及糖化血红蛋白均呈显著正相关。曲静等［34］探讨2型糖尿病早期动脉粥样硬化发生的影响因素，结果显示，2型糖尿病患者合并早期大血管病变主要与腹型肥胖、吸烟、血压、血清尿酸、C反应蛋白及遗传因素有关。

周围动脉疾病使全因病死率风险增加。应停止吸烟，给予生活方式干预，处理高血压、糖尿病和血脂异常。他汀类药物降低间歇性跛行，增加运动距离。对于抗血小板药物(如阿司匹林或氯吡格雷)、血管紧张素转换酶抑制剂、他汀类药物，应考虑应用于周边动脉疾病的所有患者。如冠状动脉疾病的存在，可应用β受体阻断剂应。运动康复方案和西洛他唑改善运动，减缓发病时间。下肢血管成形术和支架置入术适应证也是一种选择，肢体缺血的威胁表现为静息痛、溃疡、感染及血管性阳痿［35］。

3.4 吸烟与代谢综合征 张丽君等［36］观察并分析其发展为糖尿病的危险与代谢综合征和吸烟之间的关系，并通过Logistic回归模型计算相乘交互作用指标和相加交互作用指标，用于评价代谢综合征和吸烟之间的交互作用。结果显示，代谢综合征和吸烟均为糖尿病的危险因素，当代谢综合征和吸烟同时存在时发生，糖尿病的危险性明显增加，两者之间存在明显的相加交互作用。来自德国的SHIP(Study of Health in Pomerania)，GNHIES 98(1998 German National Health Interview and Examination Survey)研究［37］表明，吸烟促进糖尿病和糖尿病相关并发症的发生。糖尿病组比非糖尿病组吸烟率低，对男性患者，糖尿病组既往吸烟率较高，如果两者综合来看，糖尿病组吸烟率明显高于非糖尿病组，对于女性患者来说，只有GNHIES 98显示了与男性相同的结果。结果显示，糖尿病患者并没有完全听从医师的建议而改变生活方式，比如戒烟。

4 关于戒烟

在戒烟中，也存在一些问题，如体质量增加、短期内(＜5年)糖尿病症状加重，目前尚缺乏足够的证据表明，戒烟药物的治疗是有效或安全的，尤其是对1型糖尿病而言更是如此，糖尿病患者戒烟的课题需要进一步研究［38］。尽管许多人仅仅把吸烟看作一种恶习，但吸烟者都清楚很多疾病与吸烟有关。在美国，吸烟者尝试按医师的建议戒烟或使用尼古丁替代物等治疗，不容乐观的是只有17%的吸烟者使用戒烟药物治疗［39］。戒烟短时期内可能会因体质量改变而增加患糖尿病的危险，但长期戒烟带来的益处超过了短期体质量改变的危害，长期戒烟可以降低糖尿病的发生率。

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