高 嵩(综述)，危春英(审校)

(南昌大学第一附属医院心血管内科，南昌330000)

1972年，Rullber等［1］首次提出糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)的概念，近40年来，相关学者在DCM的领域中进行了大量的基础和临床研究，发现DCM通常表现为心肌顺应性降低和舒张期充盈受阻为主的心室功能异常，可诱发心力衰竭、心源性休克和猝死等并发症。而对于其发病机制的研究也更加深入。

1 DCM的发病机制

1.1 心肌能量代谢紊乱 由于糖尿病胰岛素抵抗或胰岛素分泌减少，葡萄糖利用明显不足，从而导致脂肪组织脂解明显增加。Herrero等［2］利用正电子发射断层显像发现糖尿病患者心肌脂肪酸利用增加，葡萄糖氧化明显减少。

枸橼酸盐堆积可抑制磷酸果糖激酶，该酶是心肌葡萄糖分解的重要限速酶之一。不仅如此，磷酸果糖激酶活性的抑制还反过来增加了葡萄糖-6-磷酸的浓度，使糖原的合成进一步加重，葡萄糖利用进一步抑制。另外，由于心肌脂肪酸代谢的加强，增加了心肌乙酰辅酶A/辅酶A和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸还原态/氧化态的比值，导致丙酮酸脱氢酶活性降低，丙酮酸氧化能力下降，能量产生进一步下降，从而影响心功能［3］。

糖尿病患者中胰岛素分泌减少及胰岛素抵抗均可导致脂质代谢活跃，心肌细胞对脂质氧化供能依赖明显增加，尤其是三酰甘油和游离脂肪酸。而游离脂肪酸氧化增加所产生的代谢产物聚积(如神经酰胺)与脱氧核糖核酸片段断裂有关，可激活细胞凋亡程序，促进心肌细胞凋亡。同时，游离脂肪酸利用的增加将加重心肌耗氧量，导致心脏负担加重。当游离脂肪酸持续增加而无法被充分利用时，脂肪滴颗粒在心肌细胞内大量积聚，引起心肌细胞内酶系统活性受抑制，低密度脂蛋白氧化增高，但不能被低密度脂蛋白受体识别进行正常降解，从而导致剧毒的经氧化修饰的低密度脂蛋白在体内淤积，严重损伤心肌细胞，导致心功能下降［4］。

Golfman等［5］报道在糖尿病肥胖大鼠心肌细胞过氧化物酶体增殖物活化受体调节基因转录水平增加。更多研究表明，过氧化物酶体增殖物活化受体可上调脂肪酸转运体CD36和丙二酰辅酶A脱羧酶的表达，前者能增加脂肪酸的转运，后者抑制肉毒碱棕榈酰转移酶，增加线粒体对脂肪酸的摄取，下调糖酵解相关蛋白，导致葡萄糖利用率降低［6］。

1.2 氧化应激的作用 氧化应激主要是由心肌抗氧化能力受损及活性氧簇过度产生的两个机制构成:①相关实验证明［7］，链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠心脏中抗氧化和抗凋亡蛋白下调，谷胱甘肽、尿酸氧化物的利用度下降，导致心脏抗氧化防御能力降低。②生理情况下，活性氧簇主要由线粒体产生，而在糖尿病时活性氧簇可通过脂质代谢、葡萄糖自身氧化等多种途径产生。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性降低和黄嘌呤氧化还原酶活性增加均可促进活性氧簇产生。活性氧簇可影响多种线粒体蛋白的活性，使ATP生成减少而发生细胞功能障碍，降低细胞中还原性谷胱甘肽水平及还原性谷胱甘肽水平/氧化型谷胱甘肽比例，从而损害细胞膜的完整性，增加细胞膜的通透性，使血管基底膜增厚，导致微血管病变。氧化应激损伤心脏后可通过激活核糖聚合酶来修复损伤［8］。而核糖聚合酶的过度激活和细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化态进一步消耗，导致氧化还原失衡，细胞内氧化状态更加恶化。

1.3 心肌间质细胞的改变 DCM患者心肌损伤主要来源于心肌细胞及心肌间质细胞两方面，过去人们对于心肌细胞损伤的研究较多，而近年来，越来越多的研究者发现心肌间质纤维化在DCM的发生、发展中起着不可忽视的作用。大量临床研究已经表明，DCM通常以舒张性心力衰竭为早期表现，出现心肌松弛性减低和僵硬度增大［9］，而心肌间质纤维化正是舒张性心力衰竭的特征表现之一，当心肌纤维化进一步发展时，心肌收缩功能将同样受到损伤。心肌间质的主要成分为胶原蛋白，主要分为Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原，Ⅰ型胶原占80%～85%，其伸展性和回弹性较小，而僵硬度较大;Ⅲ型胶原约占11%，其伸展性和回弹性较大，形成典型的细纤维。因此，Ⅰ型和Ⅲ型胶原的比例可反映心肌纤维化的程度。当血糖升高时，心肌间质的胶原合成和分泌增加，由于Ⅰ型胶原所占比例大，且对心肌僵硬度的影响较Ⅲ型胶原更加明显。因此，在糖尿病患者中，心肌纤维化加重，心室僵硬度增加。许多研究发现在糖尿病患者中，许多生长因子的表达明显高于正常人，转化生长因子 β(transforming growth factor-β，TGF-β)是其中之一，其在参与心肌纤维化过程中发挥重要作用。TGF-β可增加转录、转录后及翻译水平间质蛋白质的合成，同时可通过抑制胶原酶的分泌及刺激金属蛋白酶抑制剂的表达而抑制胶原降解。近年来有实验表明［10］，血小板反应素1是TGF-β细胞外激活的重要激活剂之一，在血糖升高的患者中血小板反应素1的表达可增加30多倍，它是许多不同组织细胞间质的重要成分，可与非活性TGF-β的相关位点结合，改变其空间构形，成为活性型TGF-β而发挥生物学活性，增加心肌纤维化程度，导致僵硬度增加。

1.4 DCM中细胞膜功能的改变 当心肌代谢发生紊乱时，心肌细胞呈弥漫性损伤，细胞膜的功能将发生相应改变，主要表现为Ca2+超载、K+流的变化。

1.4.1 心肌细胞 Ca2+浓度变化是心肌兴奋-收缩耦联的关键。当细胞内Ca2+浓度超负荷时，舒张功能首先受损。Ca2+超载机制复杂，目前研究表明主要由以下几方面所致:①电压依赖Ca2+通道磷酸化时间过长。磷酸化可促进电压依赖Ca2+通道在除极时开放，DCM时心肌纤维膜上去磷酸化的蛋白磷酸酶活性明显降低，通道磷酸化时间延长，相应Ca2+通道开放时间延长，使更多Ca2+内流，导致Ca2+超载。②正常心肌收缩舒张时都有一部分Ca2+通过Na+-Ca2+交换体的形式排出细胞外。蒋彬等［11］研究发现，Na+-Ca2+交换体转运活性降低可直接导致心功能减退，而提供Na+-Ca2+交换体的转运能量部分来源于Na+-K+-ATP酶，相关实验表明糖尿病大鼠的Na+-K+-ATP酶活性明显下降，从而影响相关生物学活性，致使Ca2+离子在细胞内超负荷。③钙泵活性降低。钙泵主要存在于心肌细胞膜及细胞内肌浆网膜上，它可将细胞内Ca2+主动转运移出细胞外及储蓄在细胞肌浆网内，从而减少细胞内Ca2+浓度，使心脏舒张。而在DCM中，由于脂质代谢活跃，长链乙酰脂生成增加，较正常可增加30%～50%，而长链乙酰脂可明显降低细胞膜及肌浆网膜上的钙泵及钠泵的活性，使Ca2+在细胞内超载。

1.4.2 K+通道的改变 在研究糖尿病大鼠左心室心肌K+通道分布密度时，人们发现糖尿病大鼠在发病14 d时K+通道数量明显减少，K+外流受到抑制，从而使动作电位复极时间及Q-T时间延长，发生相应电生理学改变而影响心功能。Rozanski等［12］对DCM的K+外向电流(Ito)电压钳实验也表明，在动作电位复极过程中K+通道数量明显下降，而胰岛素的治疗可明显提高Ito通道。由此可见K+的变化在DCM发病中扮演重要的电生理角色。

1.5 DCM中肾素-血管紧张素系统的过度激活 一直以来肾素-血管紧张素系统在心血管系统中发挥着重要作用。相关动物实验显示，链脲佐菌素注射2周后糖尿病大鼠心脏血管紧张素Ⅰ和Ⅱ的水平明显升高［13］。糖尿病时心肌局部交感神经兴奋，肾素血管紧张素系统激活，其导致:①刺激心肌细胞、平滑肌细胞生长，促进内皮素生成，加速心肌损害［14］。②诱导具有生长刺激性的原癌基因(c-myc、c-jun等)，刺激心肌细胞和微血管的特异性生长。③血管紧张素Ⅱ和高血糖刺激TGF-β活化，加速胶原基因表达，导致心肌纤维化的发生发展。④醛固酮的增多导致钠水潴留，K+流失，加重心脏负担。此外，有报道血管紧张素Ⅱ受体2在糖尿病大鼠中产生高表达，其抑制Bcl-2，促进心肌细胞凋亡。李长运等［15］在实验中用黄芪注射液可下调血管紧张素Ⅱ受体2的表达，对心肌细胞起明显保护作用。

1.6 蛋白激酶C在DCM中发挥重要作用 蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)是一种钙-磷脂依赖性蛋白磷酸化酶，参与众多血管活性物质和细胞因子的跨膜信号转导。二酰基甘油是该酶主要的内源性激动剂。高血糖及高游离脂肪酸可增加酰基甘油的合成，从而激活 PKC［16］，称为酰基甘油-PKC 途径，而高血糖状态下的氧化应激又可增强PKC的活性［17］。PKC活性增高对于心肌影响主要表现在三个方面:①PKC使Na+-H+交换蛋白、钙泵、钠泵、肌钙蛋白I和T磷酸化，改变其酶的生物学功能，抑制肌原纤维ATP酶的活性，加重内质网中钙蓄积，引起Ca+超载，离子转运异常，从而影响心肌结构和功能。②增加血管紧张素转化酶的表达，使血清和组织中血管紧张素增多，也可介导血管紧张素Ⅱ所诱导的前列腺素F-2α释放导致心肌重塑和心肌肥大。③PKC的活性升高可激活调节原癌基因c-fos、c-jun等的表达，形成激活蛋白复合物增多，从而刺激Ⅳ型胶原、纤连蛋白及TGF-β的转录，导致心肌纤维化、左心室肥大，左心室收缩及舒张功能减退［18］。另外，PKC的过度激活还可导致胰岛素受体信号传递减弱，出现胰岛素抵抗。

2 DCM的心脏功能改变

通过以上血糖升高导致心肌细胞受损机制可知，高血糖是心脏功能改变的独立危险因素。由于心肌受损早期主要表现为心肌僵硬度增加、心肌主动松弛减低、顺应性下降，因此，心肌舒张功能受损多早于收缩功能受损［19］。对DCM患者尸解证实的心室肥厚、心肌间质纤维化、糖基化终产物沉积等病理改变均可直接导致舒张功能减退，其预后凶险程度与收缩性心力衰竭相似［20］。目前将DCM的心功能改变分为两个阶段:①出现心室顺应性降低，舒张功能异常，静息状态下收缩功能可正常，但运动后出现射血分数下降，提示收缩功能储备下降。②临床上表现为充血性心力衰竭，出现明显的收缩功能异常。Mihm等［21］发现链脲佐菌素喂养的糖尿病大鼠3 d时即检测到E波上升及下降斜率明显降低，提示舒张功能异常，反映收缩功能的射血分数和左心室短轴缩短率到56 d时开始明显下降。过去人们用二维和M型超声测量糖尿病患者的左心室舒张末期内径、左心室收缩末期内径、射血分数、左心室短轴缩短率、每搏量、左心室心肌质量等数据来评价心功能。现在超声多普勒检查已成为评价心脏功能改变的主要方法，其中二尖瓣血流频谱的变化常被用以反映心脏舒张功能的变化，其主要参考指标为E波峰速度、A波峰速度、E/A比值、舒张早期充盈减速时间、等容舒张时间，其中舒张早期充盈减速时间与心腔僵硬度关系密切，但由于普通多普勒超声心动图只反映二尖瓣舒张期的血流情况，存在明显假性正常化情况，因此，其精确性明显降低。随着超声技术的不断发现，近年来脉冲组织多普勒的使用也逐渐开始普及，组织多普勒技术通过频谱的形式实时显示心肌运动的方向和速度，直接获得心肌运动的速度及时间信息，克服了传统脉冲多普勒血流时间间期的测量不在同一个心动周期内的缺点。而其最大的优势在于纠正了传统脉冲多普勒评价舒张功能时可能出现的假性正常化，从而能客观反映DCM各个阶段心肌松弛性受损及顺应性减低的程度。

3 结语

DCM作为糖尿病导致心功能不全的重要病因值得给予更多的关注。其发病机制复杂，诸多方面有待进一步深入地研究和探讨，在临床上也需要进行大规模的流行病学研究，运用更多新的超声心动技术(如组织多普勒、应变率显像、背向散射等技术)评价糖尿病心脏结构和功能改变，以便更早发现糖尿病患者心功能改变情况，给予早期干预治疗以改善预后。不仅如此，随着空腹血糖调节受损和糖耐量异常的患者大量出现，对于糖尿病前期患者心功能改变的研究也应逐步开展，目前国内外相关报道较少，这对血糖变化导致心功能受损的研究指明了方向，更多患者也将从中受益。

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