田丽波(综述)，卢玉波，张红平(审校)

(昆明医学院第三附属医院妇瘤科，昆明650031)

宫颈癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤，其中宫颈鳞癌大约占80%，腺癌占15%，腺鳞癌占5%左右［1］。近年报道宫颈腺癌约占宫颈癌的20%［2］。Ⅰb期宫颈腺癌的卵巢转移率约为4%，大大高于同期宫颈鳞癌的卵巢转移率0.2%，因此许多研究者建议早期宫颈腺癌行宫颈癌根治性手术时切除双侧卵巢［3］。晚期宫颈癌的治疗以放疗为主，根治性放疗导致卵巢功能丧失。尤其近年来宫颈癌发病年龄呈现年轻化趋势［4］，寻找安全有效的激素替代途径，改善患者生存质量，成为迫切需要解决的难题。

1 激素替代治疗的概述

1.1 激素替代治疗的分类 激素替代治疗(hormone replacement therapy，HRT)根据激素成分配伍常分为单纯雌激素替代疗法和联合激素替代疗法，后者又包括连续联合替代疗法和序贯雌孕激素疗法。连续联合替代疗法为:雌激素每日持续使用，孕激素按6 d一个周期，使用3 d，停用3 d;序贯雌孕激素疗法为:雌激素使用25～30 d，于后10～14 d加用孕激素，停止用药5 d。根据治疗的要求和不同适应证有口服途径、经皮或经阴道给药。北美更年期协会指出孕激素的应用指针首先是对抗雌激素对子宫内膜的增生作用［5］。对有完整子宫应用雌激素替代的妇女，应给予足量的孕激素。无子宫的绝经后妇女，全身以及为阴道萎缩而局部应用低剂量雌激素替代时，通常不加用孕激素。当使用低剂量雌激素控制血管舒缩症状时加用孕激素可能提高其疗效［6］。

1.2 HRT的作用 HRT用于缓解因雌激素缺乏导致的妇女围绝经症状和泌尿生殖道萎缩症状、骨质疏松症等作用已得到肯定。Hodis等［7］研究表明，HRT 明显提高了生活质量，降低骨质疏松症所致的骨折发生率25%～50%，降低阿尔茨海默病的发病率约40%，减少结肠癌发生率20%。此外，HRT可极大改善潮热、出汗、失眠、更年期性功能减退等雌激素缺乏综合征［8，9］，对皮肤、牙齿、眼等全身各器官系统也均有益处。

1.3 HRT的不良反应 临床上采用HRT预防和治疗疾病的同时，带会来一些不良影响及反应。其应用受限的主要原因是致癌、体质量增加和阴道出血等问题。Daayana等［10］报道20%应用HRT女性1年后出现子宫内膜增生过长，1.6%～25%的子宫内膜增生过长可发展为子宫内膜腺癌。正常人群中子宫内膜癌发生率为0.6%～1.2%。1997年，美国国立卫生研究院启动了为期15年的妇女健康初始行动，HRT是其临床试验的内容之一，目的是研究HRT对心脏疾病、骨质疏松相关骨折、乳腺癌和子宫内膜癌的影响，以便能对长期HRT的总体利弊作出正确的评估［11］。然而，2002年据总体评估1万例妇女雌孕激素联用1年，冠状动脉粥样硬化性心脏病事件、浸润性乳腺癌、脑卒中和肺栓塞分别增加7、8、8和8例，结肠直肠癌和髋骨骨折分别减少6例和5例。综合考虑试验5年期间的所有事件，激素治疗组事件的发生率增加1%，并随着时间推移而增加［11］。因此，妇女健康初始行动提前终止，同时研究者建议临床医师停止HRT用于预防疾病。

2 HRT与宫颈癌的关系

目前HRT的安全性问题，特别是关于HRT引起恶性肿瘤风险性问题一直是研究者关注的焦点。HRT与宫颈肿瘤关系如何，文献报道的结果差异很大，甚至截然相反。大多数学者认为，HRT与宫颈鳞癌的发生、发展之间并没有相关性，外源性雌激素不会增加宫颈鳞癌的发病危险，宫颈腺癌的发生、发展可能与雌激素有关，HRT可能会对其预后有影响［12］。

2.1 HRT与宫颈癌发生的关系 许多文献报道，雌激素与宫颈癌的发生密切相关。Brake等［13］通过研究雌激素对人乳头状瘤病(human papilloma virus，HPV)16型转基因小鼠宫颈癌的作用，发现连续应用雌激素9个月组的肿瘤体积较连续用6个月组明显增大，而连续应用雌激素6个月组停药3个月与连续应用9个月组比较，后者肿瘤体积更大且恶性程度更高。表明在该小鼠模型中，雌激素在肿瘤的发生与发展中起着重要作用。王金桃等［14］对141例宫颈癌和129例健康妇女进行了HPVs、HPV16、雌二醇和孕激素含量的测定，发现雌二醇水平与宫颈癌的发生之间呈剂量反应关系，即随着雌激素水平的增高，宫颈癌发生的危险性增大，而孕激素与宫颈癌之间未见这种趋势;雌二醇与HPVs之间呈正交互作用，即雌二醇和HPVs同时存在所致宫颈癌发生的危险是它们各自单独存在时危险性之和的3.97倍。提示雌激素的升高可增加宫颈癌发生的危险性，高水平的雌二醇和HPV感染对宫颈癌的发生可能具有协同作用。贾美群等［15］体外细胞培养实验证实雌二醇可刺激宫颈腺癌细胞HeLa细胞的生长，对宫颈鳞癌Siha细胞的生长则无明显作用，推测雌激素可能与宫颈腺癌发生、发展有关。

于汀等［16］就宫颈腺癌组织中HPV16/18-E6蛋白和雌激素受体表达的相关性进行研究，对65例宫颈腺癌组织及30例慢性宫颈炎组织中HPV16/18-E6蛋白和雌激素受体的表达进行检测，发现HPV16/18-E6蛋白和雌激素受体在宫颈腺癌中的阳性表达率显著高于慢性宫颈炎组织;HPV16/18-E6蛋白和雌激素受体在宫颈腺癌中的表达呈正相关。推测宫颈腺癌的发病可能与HPV16/18-E6蛋白过度表达有关;雌激素可能有协同人乳头瘤病毒致癌的作用。Lacey等［17］采用病例对照方法，比较了HRT对宫颈腺癌和宫颈鳞癌的影响，其总相对危险度分别为2.1和0.85;其中单用雌激素组相对危险度分别为2.7和0.86;而采用雌、孕激素联合方案的腺癌组相对危险度是1.1。提示雌激素是宫颈腺癌发生的危险因素。陈曾燕等［18］研究证实，单独应用雌激素能促进宫颈腺癌HeLa细胞的生长，但是雌、孕激素联合应用对HeLa细胞有明显抑制增殖作用，并能诱导HeLa细胞凋亡。孕激素对HeLa细胞增殖及凋亡的影响，提示合理剂量的孕激素的应用对宫颈癌患者术后的HRT有极大益处，为宫颈腺癌综合治疗后的HRT提供了可能。孕激素抑制肿瘤生长的作用机制可能是孕激素进入细胞核与核内的孕激素受体结合，导致孕激素受体的分子构象发生改变，孕激素受体可与DNA结合并调控转录过程，影响了其他转录因子及生长因子的合成，使宫颈癌细胞株HeLa细胞的生长受到抑制。

但是，多数大样本流行病学研究认为HRT与宫颈癌的发生并无相关性。Yasmeen等［19］在多中心的临床研究中，选择了15 733例符合条件的妇女，分为安慰剂组和雌孕激素替代组，在随机分组前及分组后3年、6年进行宫颈细胞学检查，研究结果显示:用雌孕激素联合治疗会增加细胞学异常的发生率，但是不影响高度鳞状上皮内病变和宫颈癌的发生率。

2.2 宫颈癌治疗后性激素应用 Ploch［20］报道80例Ⅰ～Ⅱ期宫颈癌患者在治疗后应用HRT，40例宫颈癌在治疗后未接受HRT，结果显示，应用HRT的患者中5年无瘤生存率为80%，与未用HRT对照组的65%相比，无显著性差异;两组的复发率分别为20%和32%，也无显著性差异。但是，应用HRT的患者不仅围绝经期症状得到控制，而且长期放疗后直肠、膀胱、阴道等部位的合并症明显减少。Parazzini等［21］分析了645例宫颈浸润癌(57%为鳞癌，18%为腺癌，25%未分类)与749例未经HRT组进行对照，显示HRT可明显降低宫颈癌风险，且随HRT使用时间延长，尤其＞10年者该作用更明显，但并未对各组织类型宫颈癌进行具体分析。Lacey等［17］报道应用雌激素可使宫颈腺癌的发生风险增加2倍，而雌孕激素联合则与宫颈癌的发生关系不大，暗示宫颈腺癌与子宫内膜癌存在潜在的相似性，并推测激素可能对子宫内膜样组织类型的腺癌关系更大，但其研究的13例腺癌中仅2例为宫颈子宫内膜样腺癌，故仍需大量临床研究。于月成等［22］观察宫颈癌综合治疗后HRT患者在用药前、用药6个月后的更年期症状Kuppemen评分、血脂、血性激素的变化。结果显示，与对照组相比，激素替代组患者的更年期症状明显减轻;血脂中低密度脂蛋白较用药前明显下降，高密度脂蛋白较用药前明显升高，差异有统计学意义。陈曾燕等［18］观察宫颈腺癌综合治疗后HRT对预后的影响，对24例宫颈腺癌治疗后的妇女给予序贯雌孕激素疗法，通过观察患者潮热、盗汗、失眠、四肢酸痛、阴部灼热感等主观症状的变化了解替代效果;通过阴道宫颈涂片、B超、胸部X线等检查了解病情变化，结果显示服药前后主观症状缓解率达87.5%，研究组复发转移占29.17%(7/24)，对照组中复发转移占40.0%(8/20)，两组比较差异无统计学意义，提出HRT对腺癌患者是安全有效的。国外学者［23］将HRT应用于宫颈癌术后或放疗后卵巢功能低下的患者，认为并不增加患者病死率，相反生存期和无瘤期延长，但仍需要大样本的临床研究。

3 结语

卵巢功能的丧失对于宫颈癌患者，特别年轻的患者来说，治疗后需忍受漫长的“绝经期症状”带来的一系列生理、心理问题。HRT可以有效缓解“绝经期症状”，改善患者生存质量。但HRT在宫颈癌中的应用尚有争议。总之，寻找安全有效的HRT途径仍然需要大量的探索和研究。

参考资料

［1］Sherman ME，Wang SS，Carreon J，et al.Mortality trends for cervical squamous and adenocarcinoma in the United States.Relation to incidence and survival［J］.Cancer，2005，103(6):1258-1264.

［2］Gien LT，Beauchemin MC，Thomas G.Adenocarcinoma:a unique cervical cancer［J］.Gynecol Oncol，2010，116(1):104-146.

［3］Shimada M，Kigawa J，Nishimura R，et al.Ovarian metastasis in cancinoma of the uterine cervix［J］.Gynecol Oncol，2006，101(2):234-237.

［4］Jemal A，Siegel R，Ward E，et al.Cancer statistic，2009［J］.CA Cancer J Clin，2009，599(4):225-249.

［5］Pines A，Sturdee DW，Birkhäuser MH，et al.IMS updated recommendations on postmenopausal hormone therapy［J］.Climacteric，2007，10(3):181-194.

［6］North American Menopause Society.Estrogen and progestogen use in postmenopausal women:2010 position statement of The North American Menopause Society［J］.Menopause，2010，17(2):242-255.

［7］Hodis HN，Mack WJ.Postmenpausal hormone therapy and cardiovascular disease in perspective［J］.Clin Obstet Gynecol，2008，51(3):564-580.

［8］Benshushan A，Rojansky N，Chaviv M，et al.Climacteric symptoms in women undergoing risk-reducing bilateral salpingo-oophorectomy［J］.Climacteric，2009，12(25):404-409.

［9］Parker WH，Broder MS，Chang E，et al.Ovarian conservation at the time of hysterectomy and long-term health outcomes in the nurses'health study［J］.Obstet Gynecol，2009，113(5):1027-1037.

［10］Daayana S，Holland CM.Hormone replacement therapy and the endometrium［J］.Menopause Int，2009，15(3):134-138.

［11］Fletcher SW，Colditz GA.Failure of estrogen plus progestin therapy for prevention［J］.JAMA，2002，288(3):321-333.

［12］Rees M.Gynaecological oncology perspective on management of the menopause［J］.Eur J Surg Oncol，2006，32(8):892-897.

［13］Brake T，Lambert PF.Estrogen contributes to the onset，persistence，and malignant progression of cervical cancer in a human papillomavirus-transgenic mouse model［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2005，102(7):2490-2495.

［14］王金桃，高尔生，程玉英，等.内源性雌、孕激素与人乳头瘤病毒在宫颈癌发生中的协同作用研究［J］.中华流行病学杂志，2005，26(5):370-373.

［15］贾美群，陈曾燕，李海波.雌激素和孕激素对人宫颈癌细胞体外生长影响的研究［J］.中华肿瘤防治杂志，2009，16(6):431-433.

［16］于汀，孙涛，张艺，等.PTEN、HPV16/18-E6蛋白和雌激素受体在宫颈腺癌中的表达及其临床意义［J］.生物技术通讯，2009，20(3):360-362.

［17］Lacey JV Jr，Brinton LA，Bares WA，et al.Use of hormone replacement therapy and adenocarcinomas and squamous cell carcinomas of the uterine cervix［J］.Gynecol Oncol，2000，77(1):149-154.

［18］陈曾燕，贾美群，费国华.宫颈腺癌综合治疗后HRT对预后影响的研究［J］.妇女保健，2009，29(4):4073-4076.

［19］Yasmeen S，Romano PS，Pettinger M，et al.Incidence of cervical cytalogical abnormalities with aging in the women's health initiative:a randomized controlled trial［J］.Obstet Gynecol，2006，108(2):410-419.

［20］Ploch E.Hormonal replacement therapy in patients after cervical cancer treatment［J］.Gynecol Oncol，1987，26(2):169-177.

［21］Parazzini F，Lavecchia C，Negri E，et al.Case-control study of oestrogen replacement therapy and risk of cervical cancer［J］.BMJ，1997，315(7100):85-88.

［22］于月成，李红梅，辛晓燕，等.宫颈癌综合治疗后激素替代治疗85 例［J］.第四军医大学学报，2005，26(8):743-744.

［23］Singh P，Oehler MK.Hormone replacement after gynaecological cancer［J］.Maturitas，2010，65(3):190-197.