吕 历(综述)，高 燕(审校)

(广东医学院附属南山医院消化内科，广东深圳518052)

内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)及内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)是将病变黏膜组织切除的一项微创技术。目前，已被作为治疗消化道早期肿瘤的首选方法，并且地位等同于外科手术及放化疗，因其方法简便，创伤性小，并发症少，疗效可靠，越来越受到各国临床医师的关注［1］。黏膜下注射液作为确保EMR安全性的决定性因素已成为研究重点。

1 EMR/ESD的发展、适应证及并发症

1．1 EMR/ESD的发展 EMR技术最初是在1973年由Ottenjann等［2］作为一种诊断方法用于大块病变组织的病理诊断。通过对11例患有消化道息肉的患者，使用普通圈套器切除大块的病变组织(包括来源于黏膜层和黏膜下层的组织)，病理学诊断可以得到比普通活检更多更重要的信息。1974 年，Deyhle等［3］用圈套器切除了位于胃腔中大小为6 mm的息肉样病变，经病理证实为分化良好的腺癌且瘤组织几乎全部切除，之后患者行外科手术，手术切除标本显示无残余肿瘤组织及淋巴结转移，从而发现EMR可用于治疗早期胃癌的潜在优势。1987年，日本内镜医师将EMR在临床治疗中推广使用，主要用于消化道平坦型和息肉样型早期肿瘤的内镜治疗。Ono等［4］报道在日本1988年有16．7%的患者接受EMR，2001年有高达70%的患者接受EMR治疗，目前它已广泛应用于消化道早期肿瘤及癌前病变的治疗。

1．2 EMR/ESD的适应证 目前关于EMR适应证尚存在争议，美国消化内镜协会关于EMR的适应证是:①食管。分化良好或中分化的早期食管癌，无静脉和淋巴浸润;对于病变的最大尺寸尚无统一意见，因为潜在的狭窄形成，病变的圆周面积经常无法评估。②胃。分化良好或中分化的胃腺癌和(或)乳头癌，无静脉和淋巴浸润;a．局限于黏膜层，Ⅱa病变，直径＜2 cm;b．局限于黏膜层，Ⅱb和Ⅱc病变，直径＜1 cm，胃镜和(或)病理确定无溃疡或溃疡瘢痕。③结肠。分化良好或中分化的腺癌，局限于黏膜层，无静脉或淋巴浸润［5］。

通常使用的EMR的方法有提起切除法和吸引切除法，前者主要为黏膜剥离活检法，后者包括透明帽法和结扎法。无论采用何种方法在切除前通常需要黏膜下注射一定量的液体，使病变黏膜充分隆起利于切除及保护肌层被损伤。通常EMR切除病变的大小被限定在10～15 mm，如果病变 ＞2 cm做EMR分次切除，这样会造成切除不干净或病理学上不易判断的病灶范围和浸润深度。因此，从EMR基础上发展的ESD被作为较大病变切除方法，ESD技术也需要黏膜下注射一定量液体，然后在病变周围作标记，再用一种特殊切开刀(如IT刀等)沿标记线作环形切开，使病变组织与肌层剥离。但因为操作时间较长，并发症比EMR多，目前在我国使用相对较少。

1．3 EMR的并发症 EMR的并发症主要为出血和穿孔。出血是EMR最常见的并发症，美国Ell等［6］报道在食管腺癌和具有高度不典型增生的Barrett食管患者中，术后即时出血率(术后24 h内)为14%，延迟出血率(通常指术后7 d)为3．5%;而来自日本的研究表明［7］，其出血率可高达24%，原因可能是在日本的研究中病变以鳞状细胞癌为主，而美国主要以Barrett食管伴高度不典型性增生和食管腺癌为主，可见病变的病理组织类型与并发症的发生率可能具有一定关系。Ahmad等［8］研究显示在101例患者中出血率为22%，其中即时出血占73%，延迟出血占27%，所有出血患者中有11%来自食管病变，通过101例患者的疗效观察分析得出病变＞10 mm发生出血的可能性更大，相应的出血率也就越高。另外，胃部 EMR 的出血率在 1．4%～29%［7，8］。EMR 另一个主要并发症是穿孔，且是最严重的并发症。食管EMR 的穿孔率为 0．7%～2．5%［9，10］。多数研究显示胃部的穿孔率相对较高，多在2．4%～5%［11］。Tada等［12］报道结肠的穿孔率＜1%。虽然因EMR引起的穿孔并不常见，但有报道称由其引起的穿孔是普通息肉切除术的数倍。

2 黏膜下注射材料对EMR/ESD并发症的影响

EMR并发症的发生一方面与病变大小、形状、所处位置有关，另一方面也与采用的切除方法、操作流程、操作者的经验和技术有一定关系。针对EMR术后患者发生穿孔的现象，目前国内外多数学者研究证实，有效的黏膜下注射可以减少该并发症的发生［13］。如前所述，通常EMR均需与黏膜下注射配合下方可进行，可见后者是确保EMR安全性的决定性因素［1］。另外，黏膜下注射后病变未隆起会增加癌症扩散的风险［14］。如果注射后病变黏膜隆起明显，则为黏膜隆起征阳性;如果部分隆起，则为假阳性;不隆起则称之为黏膜隆起征阴性或非提起征阳性，表明肿瘤组织已经侵及黏膜下层或与黏膜下层有粘连，此为EMR的禁忌。可见，黏膜隆起征的判断有助于对m～Sm1癌与 Sm3～mp癌的鉴别诊断［15］，用于EMR切除早期癌的筛选。切除过程中，因黏膜下液体可短期内潴留，将病变黏膜托起，形成一保护性黏膜下水垫，使局部黏膜下层厚度增加，黏膜层与肌层分离，电阻增大，高频电流的凝固作用仅局限于黏膜下层，避免破坏肌层及以下的组织，防止穿孔等并发症的发生。加之高频电凝具有良好的止血作用，可进一步增加该项技术的安全性［16］。理论上，保护性黏膜下水垫维持时间越长，进行EMR操作的时间越短，并发症的发生概率越低，安全性越高，疗效越好。

3 理想的黏膜下注射材料

理想的黏膜下材料应当具有如下特征:①提供一个厚的黏膜下水垫;②维持足够长的黏膜下隆起时间;③确保组织标本完整使其能给出一个精确的病理分期;④价格合理，容易获取。目前使用的黏膜下注射液有生理盐水、高渗盐水、葡萄糖、甘油果糖、不同浓度的透明质酸钠［17］及羟甲基纤维素、纤维蛋白原等;生理盐水是通常使用的黏膜下注射液，是一种等渗溶液，其缺点是很快被周围组织吸收，导致其很难创造合适的黏膜隆起时间和在切除期间保持理想的隆起高度。总的来说，高渗溶液比生理盐水能使病变组织隆起更高［18］。甘油果糖是一种由10%甘油和5%果糖组成的高渗溶液，当在人的结肠上使用时比生理盐水有着更高的黏膜隆起高度和更长的持续时间［19］。另外，Uraoka 等［20］研究表明甘油果糖增加了侧向发育肿瘤的整块切除率且对侧向发育肿瘤的复发率没有影响。透明质酸是一种黏弹性生物多聚糖被发现于结缔组织，是细胞生长和形成组织结构的基质组成部分，它有着很高的黏稠度和保水能力，不属于人体的抗原而且对人体完全无毒［21］。基于目前的文献报道，透明质酸提供了最长的黏膜下水垫持续时间［18］。另外，使用透明质酸作为黏膜下材料行ESD时无穿孔率发生，然而透明质酸不易获取且价格昂贵，并且它具有刺激肿瘤生长因子，刺激创面部位肿瘤细胞增殖的缺点［22］。羟甲基纤维素具有类似于透明质酸的黏弹性［23］，它已经被Feitoza等［24］使用，在猪的食管上研究显示它能维持长时间的缓冲垫作用和可以忽略不计的组织反应，而且它较便宜、容易获得。近年来，纤维蛋白的混合物已应用于EMR［25］，这种溶液有着一定的黏性并能维持长时间的黏膜下隆起，另外，因为它有促进局部止血的作用而能使创面保持干净。最近，Polymeros等［26］在离体猪胃上比较了生理盐水、贺斯、聚乙二醇等新材料的黏膜隆起持续时间，研究表明新型材料贺斯及聚乙二醇比生理盐水能更长地维持黏膜隆起时间，HES维持隆起时间与透明质酸接近，这为黏膜下注射材料的选择提供了新的研究方向。

Fujishiro等［27］研究了一项胃肠道内镜检查中一个有争议的课题:比较生理盐水、高渗盐水、不同浓度葡萄糖、甘油果糖、透明质酸行黏膜下注射液后对组织存在的潜在的损害程度，研究表明当使用高渗盐水及浓度＞15%的葡萄糖时出现了内镜下明显的黏膜破坏，高渗盐水及20%糖水注入1周后出现了黏膜侵蚀损害，30%、40%、50%葡萄糖注入1周后出现了浅溃疡。Fujishiro等［27］分析报道指出这些黏膜下溃疡及纤维化都是由高渗的黏膜下注射液引起的，而生理盐水、5%和10%的葡萄糖、透明质酸、甘油果糖没有引起明显的组织损害，这项研究结果对EMR黏膜下注射液的使用有了新的认识，因为切除的病理标本能提供一个精确的病理分层，是判断病灶是否侵入淋巴结和存在淋巴结转移风险的关键。这要求患者无论将来是否要行进一步的治疗方案(如外科手术)，都需要使这些注入的液体不影响病理分期结果。

4 问题与展望

以上这些新型材料的试验性应用给予了学者很多新的发现。然而，很多问题仍然没有答案:①能否寻找出一种更好的黏膜下注射材料使病灶安全而又完整的切除;②是否需要黏膜下注射液附带止血的功能;③有没有一种理想的注射材料可以适用于累及不同层次的病变或者某些特殊的病变等。随着EMR技术的飞速发展及它在其他癌前病变(如重度不典型增的Barrett食管)中的应用，寻找理想的黏膜下注射液使EMR变得简单、安全、高效已变得越来越重要。因此，需要建立长期的数据库，这些数据库包含标准化的内镜及病理报道，及为EMR提供保护性黏膜下水垫的注射材料。相信随着新型材料的不断试验及大量临床应用数据的收集，必将能寻找出具有突破意义的新材料。

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