甘苏琴(综述)，龙 尧(审校)

(广东医学院附属医院感染内科，广东湛江524001)

重型乙型肝炎是在我国发病率高，病情发展迅速，病死率高达60%～80%，严重危害人们的健康［1］。其发病机制复杂，重型肝炎早期机体免疫功能紊乱、内毒素血症炎性反应等导致肝细胞缺血、缺氧、水肿、坏死，引起肝衰竭［2］。故及早调节机体免疫反应、减轻炎症损伤是治疗重型肝炎的关键，可有效控制病情进展，对降低病死率有着重要的意义。糖皮质激素具有抑制免疫、减少炎性介质的产生，发挥强大而迅速的抗内毒素血症作用，同时能稳定溶酶体膜，保护肝细胞，理应成为治疗重型肝炎的较好选择。但目前，国内外学者对糖皮质激素治疗重型肝炎的疗效评价不一。主要是其使用过程中可并发感染、消化道出血及减量后病情反跳等不良反应，大大限制了激素的常规应用。

1 国内外激素治疗重型肝炎的概况

20世纪70～80年代，当时尚无特效的抗病毒药物，应用糖皮质激素治疗慢性活动性肝炎、重型肝炎受到一定的肯定。80～90年代，逐渐认识到使用糖皮质激素过程中出现的严重不良反应，对改善预后无明显益处，使其应用受到了限制。但随着血液制品、抗病毒药物、质子泵抑制剂及其他支持治疗技术的研发应用，可明显减少激素的相关不良反应，故目前对于糖皮质激素的使用价值则褒贬不一。日本学者10年间多阶段研究，早期激素治疗重型肝炎组与未使用激素组进行对比随访观察证实，两组的存活率有明显的差异，认为激素治疗早期重型肝炎可收到满意效果［3］。美国肝衰竭研究协作组采用不同剂量的氢化可的松及安慰剂三组进行治疗，各组的生存率无显著差异，认为激素对急性肝衰竭无价值［4］。欧洲组织一次多中心协作研究，对40例病程在6周以内、凝血酶原指数在0.40以下，均有Ⅱ度以上肝昏迷的患者用氢化可的松治疗，结果未能改善急性肝衰竭［5］。

张绪清等［6］报道，应用强化泼尼松或氢化可的松琥珀酸钠或地塞米松治疗亚急性、慢性重型肝炎患者78例，早期患者存活率为57.9%(22/38)，中晚期存活率为 22.5%(9/40)，提示激素疗法对改善重型肝炎早期患者的预后确实有一定疗效，而对中晚期患者无明显治疗作用。陈从新等［7］研究发现，激素治疗组消化道症状消失时间平均为1.4 d，而常规治疗组则5 d才使症状控制，同时，在基础治疗的支持下，及时合理地应用皮质激素能阻断部分慢性乙型肝炎肝衰竭的发生。

2 糖皮质激素治疗重型肝炎的机制

重型肝炎的发病机制主要分原发性免疫病理损伤和继发性肝内微循环障碍。前者主要系细胞毒性T细胞介导的细胞毒效应，攻击靶细胞导致大量肝细胞凋亡和溶解(第一次打击)，后者主要是肠源性内毒素激活肝内外单核-吞噬细胞，释放大量炎性介质(肿瘤坏死因子α等)引起肝窦内皮细胞损伤、血栓形成、肝内微循环障碍和大量肝细胞缺血缺氧性坏死(第二次打击)。两次打击叠加，造成大块或亚大块肝坏死［8］。糖皮质激素是一种免疫调节剂，其治疗重型肝炎的可能机制是:①通过抑制细胞毒性T细胞等淋巴细胞的功能而阻止或延缓过强细胞免疫所致的原发性肝损伤。②糖皮质激素能抑制肝内外单核-吞噬细胞释放肿瘤坏死因子α、白细胞介素1等多种炎性介质，从而阻止或延缓继发性肝内微循环障碍的发生，疏通肝内毛细胆管、增加胆汁排泄，降低血清胆红素水平。③糖皮质激素具有很强的稳定肝细胞膜，对溶酶体酶、线粒体有保护作用，短期试用糖皮质激素可直接阻止肝细胞进一步崩解坏死，阻抑肝功能的快速进行性恶化，为肝细胞再生和其他治疗药物发挥效应赢得宝贵时间。顾锡炳等［9］研究发现，重型肝炎患者体内抑制性T细胞功能低下，且皮质醇浓度及白细胞激素受体减低。国外学者研究显示［10］，重型肝炎患者体内存在肾上腺激素分泌不足，所以一定剂量的激素即可以调节和促进抑制性T细胞的活性，同时为机体补充皮质醇。其研究结果为激素治疗重型肝炎的另一理论依据。

3 糖皮质激素治疗重型肝炎期间的不良反应

糖皮质激素是一把双刃剑，重型肝炎早期应用得当可以挽救患者的生命，应用不当可引起严重不良反应，甚至危及生命。骆抗先等［11］认为糖皮质激素可抑制机体免疫功能，增加感染的危险性，而且由于乙型肝炎病毒基因组含有对糖皮质激素应答的序列，激素治疗可引起病毒复制活跃，使病情进一步加重。其次，长时间使用可出现向心性肥胖、满月脸、水牛背、痤疮等类库欣综合征，引起代谢紊乱(激素性糖尿病、高血压病、负氮平衡、水电解质紊乱)、消化性溃疡、消化道出血、骨质疏松、肾上腺皮质功能不全和精神异常等不良反应，进一步加重病情。但随着血制品供应的改善和强有力抗生素及质子泵抑制剂的发展，核苷类抗病毒药物的研发以及中医药的研究和应用［12］，可明显减少相关不良反应，使糖皮质激素的应用变得相对安全。

4 糖皮质激素治疗时机、方案及疗效观察

激素疗效的评价应控制两大前提:①正确把握适应证、剂量、疗程。②防治激素的相关不良反应。充分发挥激素的优点，克服其缺点，可显著提高其治疗重型肝炎的成功率［13］。

4.1 适应证 出现以下临床表现时提示有重型肝炎倾向或进入重型肝炎早期，应及时使用激素。①恶心、呕吐等消化道症状较为严重。②黄疸出现早且迅速加深，血清胆红素＞171 μmol/L。③极度乏力、嗜睡，程度加重。④病程中出现兴奋、忧郁、烦躁、无意识举动等肝性脑病先兆。⑤凝血酶原活动度＜40%。同时应排除以下情况:合并腹水、自发性细菌性腹膜炎;消化性溃疡及消化道出血;肝性脑病明显、颅内出血、致命性脑疝;肝肾综合征;合并其他系统细菌或真菌感染;失代偿性肝硬化;合并糖尿病、甲状腺功能亢进、活动性肺结核、慢性肾病、慢性心功能不全、自身免疫性疾病及其他糖皮质激素的应用禁忌证。

4.2 剂量及疗程 日本学者主张大、短疗程糖皮质激素冲击疗法，能明显缩短疗程，改善肝功能，有效率达到82%［5］。而国内学者认为大剂量激素有增加其不良反应的风险，影响疗效。张绪清等［6］主张糖皮质激素中剂量显效后逐渐减量的长程疗法。具体如下:①强化泼尼松40～60 mg，每日晨顿服，待患者消化道症状明显减轻、血清总胆红素下降50%左右时才逐渐减量，每10～14 d减量一次，开始每次减10 mg，从20 mg开始每次减少5 mg，到10 mg时每次减少2.5 mg，减至2.5 mg后维持一段时间，总疗程一般为4～6个月。②氢化可的松琥珀酸钠150～300 mg加入葡萄糖注射液100～200 mL中，每日1～2次静脉滴注，待患者消化道症状明显减轻、血清总胆红素下降50%左右时逐渐减量，一般7～10 d减量，总疗程一般为1～2个月。③地塞米松10～20 mg，静脉推注或静脉滴注，或者与前列腺素E1100～200 μg一起加入葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注，待患者消化道症状明显减轻、血清总胆红素下降50%左右时改换成泼尼松口服并逐渐减量。国外学者使用该方案，联合恩替卡韦抗病毒，疗效肯定。杨文龙等［14］主张应用小剂量、间隔给药方案:地塞米松3～5 mg，间隔48～72 h给药，疗程4～6周。可明显缩短病程，降低病死率，不良反应较小，且无需减量，可根据病情随时停用，未见反跳现象，取得较为满意的疗效。综上所述，中等剂量持续用激素与小剂量间断用药有相当的疗效，且有更低的风险，在重型肝炎早期应用激素是调节免疫比抑制免疫可能更有利于重型肝炎患者长远恢复。

4.3 观察指标 在治疗过程中，每5～7 d进行血清总胆红素、丙氨酸转氨酶、凝血酶原时间等检查［15］。密切注意患者消化道症状、黄疸消退情况，有无出血倾向、肝性脑病、腹水、肝肾综合征、感染征象及其他不良反应等出现［16］。

5 结论

重型乙型肝炎是由复杂的免疫损伤机制引起的肝衰竭的临床重症，是感染病科、消化内科、急诊科、重症监护病房医师所面临的挑战和机遇。对于其发病机制及有效治疗措施的研究探索仍是今后的科研方向。重型肝炎的治疗原则应强调早诊断、早治疗、综合支持治疗。因此，临床工作中，应该密切观察患者病情变化、结合各项实验室指标，对重型肝炎作出客观准确的判断。目前，对于糖皮质激素的应用仍需要大样本临床试验研究获得参考数据以指导临床治疗。希望后期能得到更加合理的治疗方案，提高重型肝炎患者的生存率。

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