康 怡(综述)，赖国祥(审校)

(1.安徽医科大学04级临床七年制，合肥230032;2.中国人民解放军南京军区福州总医院呼吸与危重症医学科，福州350025)

近年来，有研究者认为细菌感染仅是慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)的重要原因，在慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的缓解期细菌感染常不突出，细菌感染在COPD小呼吸道病变的发生中可能无直接作用。相反，病毒感染作为下呼吸道感染的主要病原体在COPD的发生、发展中可能起到了至关重要的作用。因此，深入认识病毒感染在COPD发生、发展中的可能作用为更好地指导COPD的治疗及预防有着重要意义。

1 病毒感染在COPD发病中的作用

流行病学研究表明［1］，儿童时期下呼吸道感染可能是引起支气管哮喘及成人后发生COPD的独立危险因素。造成儿童期下呼吸道感染的主要病原体是病毒，包括腺病毒、呼吸道合胞病毒、流感与副流感病毒等，其中腺病毒是儿童时期上呼吸道感染的主要病原体之一。腺病毒的特点是即使急性感染痊愈后病毒仍然潜伏在呼吸道上皮细胞中，可形成潜伏感染而长期带毒，尤其是转录启动基因E1A等长期存在并表达蛋白，可能影响呼吸道重塑，而与日后形成慢性支气管炎和呼吸道阻塞以至出现COPD 密切相关［2］。支气管上皮细胞、肺泡上皮细胞及黏膜下细胞可能为腺病毒感染的主要靶细胞。

COPD患者比健康肺的潜在性腺病毒感染更频繁，能通过增加吸烟者的炎性反应作用于COPD的发病机制［3］。贺蓓等［4］检测COPD缓解期患者与慢性支气管炎患者的腺病毒E1A蛋白，发现慢性支气管炎和COPD都存在隐性的或潜在的腺病毒感染，但COPD阳性率明显比慢性支气管炎高。方怡等［5］认为持续潜伏的腺病毒感染可使CD8细胞数量增加，并与COPD的炎性机制有关，可以扩大香烟引起的炎症应答。Gilmour等［6］的研究发现，经腺病毒E1A转染阳性的人肺泡上皮细胞经脂多糖、过氧化氢和可吸入颗粒物(介导氧化应激)刺激后白细胞介素(interleukin，IL)8基因和蛋白表达上调，而阴性细胞则不会出现，E1A上调IL-8的表达与激活物蛋白1和核因子κB的上调表达相一致，表明腺病毒引起细胞转录机制异常可能与氧化应激信号和扩大化的炎症应答有关。Saetta等［7］的研究显示，COPD稳定期患者病毒感染后呼吸道炎性反应以肺部巨噬细胞、中性粒细胞和CD8T淋巴细胞浸润为特征，加之有细胞因子、炎性趋化因子和黏附分子的表达增加。徐少华等［8］证实，病毒感染使COPD患者诱导痰中IL-8、肿瘤坏死因子α水平升高，可促进炎性反应和免疫应答，并导致呼吸道平滑肌细胞收缩。薛旗山等［9］和靳长俊等［10］研究发现，COPD稳定期患者检测出的病毒IgG阳性率很高，显著高于正常患者，提示病毒IgG抗体可能参与了COPD的发病机制及病理过程。

2 病毒感染在AECOPD中的作用

多种病毒可以导致呼吸道感染从而诱发AECOPD。在伦敦的一项COPD队列研究报告中发现［11］，呼吸道病毒有39%是在门诊治疗的AECOPD患者中被发现的，鼻病毒最为常见，约占58%。另外两项研究显示［12，13］，有 56%～64%可检测到呼吸道病毒的AECOPD患者急性加重程度更为严重，需要住院。在需要气管插管和机械通气的AECOPD极重度患者中约47%确定为病毒感染［14］。在这些相对严重的需要住院治疗的AECOPD患者中，流感病毒更为常见，呼吸道合胞病毒和人类变性肺病毒则是最近被认为可导致急性加重的病因［15，16］。国外一项较新的研究显示［17］，AECOPD患者中有下呼吸道病毒感染的平均加权流行率为34.1%，微小RNA病毒(鼻病毒)是检测到的最常见的病毒，平均加权流行率为17.3%;其次是流感病毒，平均加权流行率为7.4%，呼吸道合胞病毒为5.3%，冠状病毒为3.1%，副流感病毒为2.6%，腺病毒为1.1%，以及人类变性肺病毒为0.7%，这项研究揭示了下呼吸道的病毒感染与AECOPD有显著相关性。薛旗山［9］和靳长俊等［10］的研究发现，AECOPD患者病毒IgM 抗体总阳性率为25%～31%，且IgM抗体阳性仅见于AECOPD患者，提示病毒近期感染可能与COPD的急性发作有关。

多年来普遍的观点认为上呼吸道病毒(如鼻病毒)是不能引起下呼吸道感染的，因为鼻病毒生长的最适温度是33℃，然而 Papadopoulos等［18］通过原位杂交的方法在排除了上呼吸道对标本的污染后证实，鼻病毒可以在下呼吸道上皮细胞内复制，因而推测下呼吸道的病毒感染是可能发生且可能诱导哮喘和COPD患者的加重。观察发现病毒感染对呼吸道上皮细胞破坏的程度因病毒种类而异，鼻病毒常导致不完全性损害而流感病毒则导致典型的广泛性上皮细胞坏死。研究认为呼吸道上皮细胞有重要的调节作用，有助于鼻病毒通过炎性调节因子、炎性趋化因子和细胞因子等产物导致机体产生免疫反应。因此，推测鼻病毒感染不仅仅有病毒的直接细胞毒作用，而至少部分上是一种免疫介导的疾病。AECOPD患者病毒感染的疾病症状是病毒本身所致的直接损害作用和宿主免疫反应所致的免疫病理学作用的共同结果。

AECOPD时呼吸道炎性反应呈现放大状态，且炎性介质水平比稳定期增加。目前已有关于肿瘤坏死因子α、IL-8、上皮细胞转化中性粒细胞诱导因子78、白三烯B4、生长癌基因α、单核及淋巴细胞转化诱导蛋白和内皮素1等介质水平在急性加重期增加的报道［19］。其中，某些研究认为［20，21］，IL-8 是 COPD的关键性中性粒细胞趋化因子，其水平在急性加重期明显增加。另有研究指出，中性粒细胞与同时阳性表达IL-8和中性粒细胞诱导因子78的细胞呈正相关［14］，但占主导的CXC趋化因子是中性粒细胞诱导因子78。也有研究认为，急性加重与诱导痰标本中巨噬细胞的核因子κB转化因子的活化相关［22］。还有研究认为，病毒感染可致呼吸道内嗜酸粒细胞增多，其在决定炎性反应和临床症状严重程度方面比宿主因素更高［23］。

那么急性加重期感染病原体对呼吸道炎性反应究竟有何作用呢?有报道指出病毒感染后呼吸道上皮细胞中细胞因子的释放能导致炎性细胞的聚集，这些炎性细胞可以释放中性粒细胞、弹性蛋白酶和活性氧等细胞产物，从而引起组织损伤、刺激黏液分泌并进一步激发细胞因子产生。然而，并非所有的COPD急性加重期细胞性炎症应答的研究结论都一致。有研究报道，病毒相关性AECOPD与较高的痰IL-6水平相关，然而也有研究报道鼻病毒并不与显著的痰炎症标志物水平改变相关，其他报道则指出呼吸道炎症标志物水平的增加并不依赖于一个明确的病毒或细菌感染。一些研究通过测量急性加重期获取的诱导痰中炎性细胞计数发现细胞总数与稳定期没有差别［24，25］，而其他研究则指出有总白细胞计数的增加，以及中性粒细胞、嗜酸粒细胞和淋巴细胞计数的增加［20，26，27］。一项重度 急性加重插管的COPD患者的研究中［14］，发现COPD稳定期患者其支气管活检标本的中性粒细胞数量增加，其他细胞种类则没有报道。另一项有关呼吸道炎性反应模式与急性加重期病原学之间相互关系的研究发现［23］，不论何种病原种类的感染，痰中中性粒细胞的水平在急性加重期均有提高，而嗜酸粒细胞水平的提高仅在病毒感染的患者中出现。

3 病毒感染中的恶性循环

有学者认为病毒感染在诱导COPD发病时存在恶性循环，即急性病毒感染或持续性病毒感染可引起免疫抑制，而免疫抑制状态又可引起急性病毒感染或持续性病毒感染。急性病毒感染可以激活持续性病毒感染，而持续性病毒感染可使急性病毒感染延长，从而延长炎性反应过程。当病毒抗原持续存在时，就有高浓度的抗体产生，形成细胞毒性复合物，如果病毒感染的时间延长，会形成大量的缺陷型病毒，引起持续性病毒感染的发生［28］。此外，还存在病毒感染和细菌感染相互促进的恶性循环，Raza等［29］发现感染呼吸道合胞病毒后单核细胞杀菌活性降低，增加了患者继发细菌感染的易感性。大量研究表明［23，30］，病毒和细菌共同感染诱导COPD加重，与由病毒或细菌单独导致的感染相比有更高的炎症标志物。因为病毒改变了呼吸道内皮细胞感受器分子的表达，使得细菌的黏附和侵袭力增加［31］。相同的，原发的细菌感染通过增加宿主细胞上具有包裹病毒能力的分子蛋白的表达而增加个体病毒感染的敏感性［32］。由于这些机制的存在，所以认为病毒感染可能从多方面参与了COPD的发生、发展过程。

4 结语

COPD是严重危害人民健康的常见疾病，其发生发展机制一直是人们研究的热点。病毒感染在COPD的发生与发展中可能有着十分重要的作用。然而，其作用机制究竟如何?是否在COPD的发生发展中占主导地位?如何控制与治疗?目前均未明确，需要众学者进一步研究与探索，以便为临床COPD的治疗与预防提供新思路。

［1］Tan WC，Xiang X，Qiu D，et al.Epidemiology of respiratory viruses in patients hospitalized with near-fatal asthma，acute exacerbations of asthma，or chronic obstructive pulmonary disease［J］.Am J Med，2003，115(4):272-277.

［2］Ogawa E，Elliott WM，Hughes F，et al.Latent adenovirai infection induces production of growth factors relevant to airway remodeling in COPD［J］.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2004，286(1):189-197.

［3］Retamales I，Elliott WM，Meshi B，et al.Amplification of inflammation in emphysema and its association with latent adenoviral infection［J］.Am J Respir Crit Care Med，2001，164(3):469-473.

［4］贺蓓，赵鸣武，李小英，等.慢性阻塞性肺疾病中的腺病毒潜在感染［J］.中华结核和呼吸杂志，2001，24(9):520-523.

［5］方怡，冉丕鑫.腺病毒感染与慢性阻塞性肺疾病发病机制研究现状［J］.国外医学呼吸系统分册，2005，25(6):215-218.

［6］Gilmour PS，Rahman I，Hayashi S，et al.Adenoviral E1 A primes alveolar epithelial cells to PM(10)-induced transcription of interleukin-8［J］.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2001，281(3):598-606.

［7］Saetta M，Turato G，Maestrelli P，et al.Cellular and structural bases of chronic obstructive pulmonary disease［J］.Am J Respir Crit Care Med，2001，163(6):1304-1309.

［8］徐少华，王伟，柏玉红，等.病毒感染对慢性阻塞性肺疾病患者气道炎症的作用［J］.中华医院感染学杂志，2004，14(11):1209-1211.

［9］薛旗山，刘树卿，袁雅东，等.慢性阻塞性肺病患者病毒感染的研究［J］.中华结核和呼吸杂志，2002，25(6):341-343.

［10］靳长俊，林殿杰，辛洪涛，等.慢性阻塞性肺病患者的病毒感染［J］.第四军医大学学报，2004，25(21):1973-1975.

［11］Seemungal T，Harper-Owen R，Bhowmik A，et al.Respiratory viruses，symptoms，and inflammatory markers in acute exacerbations and stable chronic obstructive pulmonary disease［J］.Am J Respir Crit Care Med，2001，164(3):1618-1623.

［12］Rohde G，Wiethege A，Borg I，et al.Respiratory viruses in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease requiring hospitalisation:a case-control study［J］.Thorax，2003，58(1):37-42.

［13］Tan WC，Xiang X，Qiu D，et al.Epidemiology of respiratory viruses in patients hospitalized with near-fatal asthma，acute exacerbations of asthma，or chronic obstructive pulmonary disease［J］.Am J Med，2003，115(4):272-277.

［14］Qiu Y，Zhu J，Bandi V，et al.Biopsy neutrophilia，neutrophil chemokine and receptor gene expression in severe exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease［J］.Am J Respir Crit Care Med，2003，168(8):968-975.

［15］Falsey AR，Hennessey PA，Formica MA，et al.Respiratory syncytial virus infection in elderly and high-risk adults［J］.N Engl J Med，2005，352(17):1749-1759.

［16］Hamelin ME，Cote S，Laforge J，et al.Human metapneumovirus infection in adults with community-acquired pneumonia and exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease［J］.Clin Infect Dis，2005，41(4):498-502.

［17］Mohan A，Chandra S，Aqarwal D，et al.Prevalence of viral infection detected by PCR and RT-PCR in patients with acute exacerbation of COPD:a systematic review［J］.Respirology，2010，15(3):536-542.

［18］Papadopoulos NG，Bates PJ，Bardin PG，et al.Rhinoviruses infect the lower airways［J］.J Infect Dis，2000，181(6):1875-1884.

［19］Mallia P，Johnston SL.How viral infections cause exacerbation of airway diseases［J］.Chest，2006，130(4):1203-1210.

［20］Fujimoto K，Yasuo M，Urushibata K，et al.Airway inflammation during stable and acutely exacerbated chronic obstructive pulmonary disease［J］.Eur Respir J，2005，25(4):640-646.

［21］Drost EM，Skwarski KM，Sauleda J，et al.Oxidative stress and airway inflammation in severe exacerbations of COPD［J］.Thorax，2005，60(4):293-300.

［22］Caramori G，Romagnoli M，Casolari P，et al.Nuclear localisation of p65 in sputum macrophages but not in sputum neutrophils during COPD exacerbations［J］.Thorax，2003，58(4):348-351.

［23］Papi A，Bellettato CM，Braccioni F，et al.Infections and airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease severe exacerbations［J］.Am J Respir Crit Care Med，2006，173(10):1114-1121.

［24］Roland M，Bhowmik A，Sapsford RJ，et al.Sputum and plasma endothelin-1 levels in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease［J］.Thorax，2001，56(1):30-35.

［25］Bhowmik A，Seemungal TA，Sapsford RJ，et al.Relation of sputum inflammatory markers to symptoms and lung function changes in COPD exacerbations［J］.Thorax，2000，55(22):114-120.

［26］Hurst JR，Perera WR，Wilkinson TM，et al.Systemic and upper and lower airway inflammation at exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease［J］.Am J Respir Crit Care Med，2006，173(1):71-78.

［27］Mercer PF，Shute JK，Bhowmik A，et al.MMP-9，TIMP-1 and inflammatory cells in sputum from COPD patients during exacerbation［J］.Respir Res，2005，6:151.

［28］陈亚红，姚婉贞.感染在慢性阻塞性肺疾病急性加重中的作用-2004年欧洲呼吸学会年会综述［J］.临床内科杂志，2005，22(5):357-358.

［29］Raza MW，Blackwell CC，Ehon RA，et al.Bactericidal activity of a monocytic cell line(THP-1)against common respiratory tract bacterial pathogens is depressed after infection with respiratory syncytial virus［J］.J Med Microbiol，2000，49(3):227-233.

［30］Wilkinson TM，Hurst JR，Perera WR，et al.Effect of interactions between lower airway bacterial and rhinoviral infection in exacerbations of COPD［J］.Chest，2006，129(20):317-324.

［31］Avadhanula V，Rodriguez CA，Devincenzo JP，et al.Respiratory viruses augment the adhesion of bacterial pathogens to respiratory epithelium in a viral species-and cell type-dependent manner［J］.J Virol，2006，80(4):1629-1636.

［32］Sajjan US，Jia Y，Newcomb DC，et al.H.influenzae potentiates airway epithelial cell responses to rhinovirus by increasing ICAM-1 and TLR3 expression［J］.FASEB J，2006，20(12):2121-2123.