樊省廉(综述)，王 鹰(审校)

(广西桂林市人民医院儿科，广西桂林541002)

神经源性肺水肿(neurogenic pulmonary edema，NPE)指在无原发心、肺、肾等情况下继发于各种中枢神经系统损伤所致的突发性颅内压增高引起的急性肺水肿，也称中枢性肺水肿。引起NPE的原因很多，最常见于重型颅脑损伤，1995年美国首先报道1例3岁女患儿死于肠道病毒中枢神经系统感染引起的NPE，随后亚太地区肠道病毒71型(enterovirs 71，EV71)感染致手足口病大流行相继报道并引起广泛关注，大量尸检和组织病理学研究的证据表明，EV71引起的肺水肿是神经源性的，故EV71导致的中枢神经系统感染成为小儿NPE或急性心肺衰竭最常见的原因［1］。

1 发病机制

1.1 EV71感染中枢神经系统 EV71为新型肠道病毒，主要通过消化道或呼吸道飞沫传播，亦可经接触感染者的皮肤、黏膜疱疹液而感染，但是EV71是通过何种途径感染中枢神经系统的，很多学者进行了探讨，尸检发现EV71感染重症病例中枢神经系统病变主要见于丘脑、中脑、脑桥、延髓、小脑齿状核和脊髓，病变处神经元尼氏小体消失、核结构不清或消失，噬神经现象、血管套形成、单核巨噬细胞/小胶质细胞弥漫或结节状增生，而且在神经元和轴突上检测到 EV71 病毒抗原/RNA［2，3］，这些均提示 EV71 具有嗜神经性，并直接损伤神经元引起相应病变。有研究证实，EV71进入机体后先侵犯外周末梢神经，通过逆向轴突转运侵犯中枢神经系统，导致神经细胞变性坏死、凋亡，因此神经元通路被认为是病毒传播到中枢神经系统的重要途径。另外，有学者在尸检中发现EV71感染的患儿肠系膜淋巴结肿大，光学显微镜下小肠及结肠淋巴结增生，提出患儿感染 EV71病毒时淋巴结是反应性增生，大量病毒先到达消化道，可能淋巴细胞是其靶细胞之一［2］，由此推测，EV71 或可通过淋巴道到达神经组织。而EV71是否能通过血液传播到达中枢神经系统，目前尚未有在EV71感染患儿的血液中检出EV71的报道。

1.2 EV71感染并发NPE的发病机制 EV71感染并发NPE的发病机制目前仍不十分明确。关于NPE，一些学者通过建立许多动物模型来探讨其机制［4，5］，主要有血流动力学说和肺毛细血管渗透性学说两种。Theodore等［6］在1975年提出著名的冲击伤理论(blast theory)，把上述两种学说有机结合在一起，得到了许多学者的支持，目前普遍认为NPE是这两种损伤共同作用的结果。该理论用于解释NPE的发病机制是认为中枢神经系统损伤后颅内压急剧升高，脑血流量减少及视丘下部和延髓孤束核功能紊乱，机体的应激反应导致交感神经兴奋，血中儿茶酚胺类物质(肾上腺素、去甲肾上腺素等)含量显著增高，从而全身血管收缩，引起机体血流动力学的急剧改变，导致大量血液由阻力相对高的体循环转移至阻力相对低的肺循环内，使肺毛细血管床有效滤过压急剧升高，从而打破正常的组织液生成和重吸收平衡，液体由血管渗入肺间质和肺泡内，最终形成压力性肺水肿，而且血流冲击血气屏障结构，使易于受损的肺微循环内皮细胞间出现裂隙或连接松弛，同时体内血管活性物质(如组胺和缓激肽等)大量释放，使血管通透性增加，大量血浆蛋白外渗导致急性肺水肿进一步加重，而且这种改变在正常肺循环压力下依然存在。但这些理论尚不能完全解释EV71感染导致的NPE，其发病机制可能与各种因素有关。有研究发现，EV71感染患儿外周血及脑脊液中白细胞介素10(interleukin-10，IL-10)、干扰素 γ(interferon-γ，IFN-γ)、IL-6、肿瘤坏死因子 α、IL-1β、IL-8 等细胞因子或前炎性细胞因子明显增高，而CD4+T细胞、CD8+T细胞及自然杀伤细胞水平降低，合并肺水肿者尤为显著［7］。还有研究发现，EV71感染患儿脑脊液及血浆中IL-8、IFN-γ诱导蛋白10、单核细胞趋化蛋白1、IFN-γ诱导单核因子等趋化因子水平升高［8］，这些都提示一些炎性介质、淋巴细胞和趋化因子可能在EV71感染导致肺水肿的发生发展过程中起重要作用。此外，还有推测EV71感染周围神经导致呼吸肌麻痹或疲劳也可能是发生肺水肿的潜在因素，但这种推测尚缺乏临床和动物实验证明，有待进一步研究。

2 临床表现

EV71感染发生肺水肿的病例几乎都有中枢神经系统受累。肺水肿的发生可以在典型手足口病、临床出现神经系统症状的基础上发生，也可以肺水肿或肺出血为首发表现［9］。多数在早期仅表现为烦躁、心率增快、血压升高、呼吸浅促等非特异性临床表现，胸部X线检查早期可无异常或仅有轻度间质改变，晚期表现为气促明显、呼吸困难、发绀、鼻翕、三凹征、口吐白色或粉红色泡沫痰，甚至血性泡沫痰、咯血或吐咖啡样物，严重者可出现皮肤苍白湿冷和濒死感，肺部可闻及痰鸣音或湿啰音，胸部X线表现为双肺斑片状或云雾状阴影，肺门呈蝶翼状阴影，甚至呈充血性肺不张［10］。血气分析有不同程度的PaO2下降、PaCO2增高。

NPE发生后进展迅速，往往数小时内可致死，有高血糖、白细胞数增高和肢体软弱无力表现则预示有发生肺水肿危险［11］。

3 诊断和鉴别诊断

NPE在临床上以急性呼吸困难和进行性低氧血症为特征，类似于急性呼吸窘迫综合征的表现，但在早期临床表现无特异性，胸部X线表现无特殊，易造成诊断困难或误诊，待出现明显气促、口吐粉红色泡沫痰、肺部湿啰音、低氧血症及X线胸片浸润阴影等典型表现时已属晚期，救治成功率低，病死率高达90%［12］。因此，对于重症手足口病患儿，呼吸频率和动脉血气的动态监测至关重要，一般认为在排除心肺原发疾病、无误吸及过快过量输液等情况下，出现呼吸频率进行性加快、氧合指数(PaO2/FiO2)呈进行性下降时，临床上虽无NPE的典型表现，也应警惕NPE的发生，当PaO2/FiO2≤300时即可确诊。

临床上还应注意与感染性休克、重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征、心源性肺水肿、暴发性心肌炎等进行鉴别。

4 治疗

EV71感染并发神经源性肺水肿、肺出血，进展迅速，易发生心肺衰竭，病死率高。临床密切观察、早期发现、及早干预治疗是降低病死率和致残率的关键。

4.1 病原治疗 EV71感染的治疗主要以对症治疗为主，目前尚无针对EV71的特效抗病毒药物，可试用利巴韦林、干扰素α。国外有新型口服抗EV新药普纳康米，在早期发现EV71导致中枢神经系统损害时，干扰素与普纳康米的联合应用更有利于降低EV71感染的病死率和不良后遗症的发生［13］，但国内尚无临床应用该药的报道。热毒宁注射液是中药制剂，由青蒿、栀子、金银花组成，在细胞实验中，其有部分抑制EV71型病毒复制和部分灭活病毒的作用，国内有较多临床应用的报道，疗效好［14，15］。

4.2 NPE的治疗 目前治疗原则主张同时治疗肺水肿和颅脑损伤，强调控制颅内高压和抑制交感神经过度兴奋，主要采取以下治疗措施:①及时、迅速降低颅内高压。限制入量，给予甘露醇 0.5～1.0 g/(kg·次)，每4～8小时1次，按病情调整给药间隔时间及剂量，肺水肿和颅内高压症状体征明显，可予甘油果糖0.5～1.0 g/(kg·次)与甘露醇交替使用，并加用呋塞米利尿［9，16］。②保持呼吸道通畅，必要时气管插管机械通气治疗。呼吸支持是神经源性肺水肿最主要最有效的治疗措施，机械通气指征有:呼吸急促、呼吸频率节律改变;呼吸道分泌物出现淡红色或血性;X线胸片提示肺渗出(即使单侧有渗出)，改良昏迷评分＜8分;顽固性休克，液体复苏无效［17］。通常采用正压通气，根据血气随时调整呼吸机参数［18］，不宜气管导管内频繁吸痰以免降低呼吸道压力加重肺水肿，如肺水肿(肺出血)持续或进行性严重低氧血症，可考虑高频振荡通气［18］。③选择性应用抑制交感神经过度兴奋的药物及血管扩张剂。研究表明，利多卡因能明显抑制颅脑损伤后交感神经过度兴奋引起的血流动力学急剧变化，并能阻止心血管功能进一步受损和NPE的发展，提高血流量而改善脑缺血、缺氧状态［19］。血管扩张剂目前认为首选米力农，其属磷酸二脂酶抑制剂，可增强心肌收缩力，增加心排血量，同时扩张动静脉，改善脑、肺及肾脏血流、降低肺动脉楔压及减轻肺循环阻力、减轻心脏前后负荷，从而改善心功能。临床常用的血管活性药物多巴胺和多巴酚丁胺属儿茶酚胺类药物，理论上不适用于交感神经过度兴奋状态。④应用静脉注射免疫球蛋白，总量2 g/kg，分2～5 d给予。国内经验多以1～2 d给予。⑤合理应用糖皮质激素。糖皮质激素具有极强的抗炎作用，能减低毛细血管的通透性，减轻肺水肿，并有效防治脑水肿，阻断肺水肿-脑水肿恶性循环，可在2～3 d给予甲泼尼龙10～20 mg/(kg·d)或地塞米松0.5～1.0 mg/(kg·d)大剂量冲击治疗。⑥控制应激性高血糖。血糖＞15.0 mmol/L时，应用胰岛素控制高血糖。⑦防治细菌感染。⑧其他。镇静、亚冬眠治疗降低氧耗，维持水电解质内环境稳定等。

总之，EV71感染致神经源性肺水肿的病死率高，目前无特效救治药物，治疗方法主要是早期采取机械通气、脱水降颅压、改善循环、应用静脉丙种球蛋白及糖皮质激素等综合治疗措施。其发病机制目前有待进一步研究，这对探索更有效的救治方法以积极阻断神经系统并发症以及NPE的发生具有重要意义。

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