刘彬果，张新萍，刘 岩

(中国人民解放军第254医院药剂科，天津 300142)

银杏叶中萜内酯类化合物的研究进展

刘彬果，张新萍，刘 岩

(中国人民解放军第254医院药剂科，天津 300142)

银杏萜内酯是银杏叶提取物及其制剂中的主要活性成分，是公认的血小板激活因子拮抗剂，被广泛用于心脑血管疾病。本文对银杏叶中萜内酯类化合物的化学成分、提取分离、含量检测及药理作用方面的研究进展进行了综述，并对其研究前景进行了展望。

银杏叶萜内酯；化学成分；提取；血小板活化因子

银杏(GinkgobilobaL.)又名白果，是我国的古老树种，是中华民族悠久历史、古老人文的象征。随着对其有效成分认识的逐步深化，作为银杏叶中主要活性成分的萜内酯的研究越来越受到重视。银杏萜内酯是血小板活化因子(PAF) 的强拮抗剂，对于心脑血管疾病具有显著的疗效。本文综述了银杏叶中萜内酯类化合物在化学成分、提取分离、含量检测及药理作用方面的研究进展。

1 银杏萜内酯的化学成分

银杏中的萜类主要是倍半萜和二萜。它们是目前为止发现的唯一的拥有叔丁基官能团的天然物质。银杏内酯(ginkgilides)属二萜类化合物，白果内酯(bilobalide)属倍半萜内酯。银杏内酯分子具有独特的十二碳骨架结构，嵌有1个叔丁基和6个五元环。包括1个螺[4,4]壬烷，1个四氢呋喃环和3个内酯环。不同银杏内酯间的差异仅是羟基数目和位置不同，即R1、R2、R3位置是OH还是H排列的差别。银杏内酯有7种，用A、B、C、M、J、K、L命名。银杏内酯目前被认为是最有临床应用前景的天然PAF受体拮抗剂，其拮抗作用活性与化学结构密切相关，当内酯结构中R3为羟基或羟基数目增多时，对PAF的拮抗活性减弱；当R2为羟基且R3为H时，则活性显著增强，其中以银杏内酯B对PAF产生的拮抗作用最强，迄今对银杏内酯B的药理作用研究也最集中。白果内酯是目前从银杏叶中发现的唯一的一个倍半萜内酯化合物，它是由15个碳原子组成，一般被列为倍半萜，实际上是银杏内酯类的环氧化开裂降解产物。

2 银杏叶萜内酯的提取分离方法

银杏叶中萜内酯的含量极低,要得到具有高药用价值的银杏萜内酯必须将银杏叶或其粗提物进行提取。目前文献报道的银杏萜内酯的提取方法主要有:溶剂萃取法、溶剂萃取-柱层析法及超临界流体提取法。

2.1溶剂萃取法 该法是国内外采用最广泛的方法。银杏内酯和白果内酯易溶于极性、中等极性的溶剂中，如低浓度的乙醇、THF、丙酮和乙酸乙酯。能溶于乙醚、水和其他的非极性溶剂，如氯仿、甲苯和己烷等[1]。目前常采用一定比例的甲醇水溶液提取或采用乙酸乙酯萃取。张立国等[2]考察了黄酮和萜内酯在不同溶剂不同温度下的溶解性，结果表明：萜内酯在70 ℃，溶剂强度为8.50处溶解度最大。王成章等[3]比较了几种溶剂对银杏的浸提效果，认为25%乙醇水溶液的效果最好，该方法提取获得的银杏总内酯为 35%～40%。

2.2溶剂萃取-柱层析法 溶剂萃取-柱层析法可以很好的净化银杏粗提物，使其满足后期分离检测工作的要求。该法成本低、回收率高，有机溶剂残留少。何君等[4]采用DA201型大孔吸附树脂分离银杏叶提取物中银杏内酯A、B、C和白果内酯，乙醇水溶液梯度洗脱,乙醇水重结晶得到萜内酯4种单体,其纯度达到95%以上。韩亚蓉等[5]探讨了通过丙酮,乙酸乙酯与乙醇三级溶解银杏提取物,每一级溶解液匹配合适的柱层析吸附剂与洗脱液,从而达到分离纯化银杏内酯的目的。

2.3超临界流体提取法 超临界流体提取是一种新型的提取技术。主要通过控制温度、压力及加入改性剂等方法达到分离纯化的目的。邓启焕等[6]以银杏叶有效成分分离为对象,建立了一套超临界流体小试、中试装置和实验方法,所得提取物中银杏黄酮含量为28%,银杏内酯含量为7.2%。均高于国际现行公认的质量标准。该法与溶剂法相比，具有提取效率高、无溶剂残留、活性成分和热不稳定成分不易被破坏等优点。运用超临界CO2提取银杏叶中萜内酯具有广泛的发展前景。但由于多数企业及科研机构没有超临界提取设备，应用受到限制，而且该法不适合常规质量控制检测。

3 银杏叶萜内酯的分析方法

银杏叶萜内酯的含量是银杏叶及其制剂质量控制的关键指标，国内外有关萜内酯的分析方法报道较多，主要有以下几种：

3.1高效液相色谱法(HPLC) HPLC仪在定量监测实验室常见，且该方法可以在15 min内有效地分析银杏内酯的5种成分，达到足够的灵敏度，因而HPLC法是分离银杏内酯应用最广泛的方法。常采用RP C18柱，溶剂是甲醇和THF，恒溶剂成分洗脱法(等度)即可达到分离分析目的，只有当黄酮醇苷和银杏内酯同时需要分析时才采用梯度洗脱法[7]。由于检测器的不同，HPLC法又分为HPLC-示差折光检测器(RI)、HPLC-UV、HPLC-蒸发光散射检测器(ELSD)、HPLC-质谱(MS)等方法。

紫外检测器是HPLC最常用的检测器，但是银杏内酯结构中没有共轭，酯的特征吸收峰(220 nm)很弱，同时由于大量的黄酮等强吸收酚性物质干扰，定量分析比较困难，因而，HPLC法多采用RI检测。RI法的总响应值比UV法高100多倍，但RI检测的预净化处理费时费力,不能快速检测,且稳定性相对较差,灵敏度不高,要求流动相组成在整个洗脱过程中保持相同。现在应用较多的是蒸发光散射检测器(ELSD)，银杏萜内酯是非挥发性物质, HPLC-ELSD检测萜内酯是非常适合的,溶剂在检测器中全蒸发,不干扰检测；灵敏度及稳定性也较好,与THF和组分有很好的相容性，从而降低了对样品的预净化要求；采用梯度洗脱可得到较好的色谱分离效果，其缺点是线性关系较差，每次均须调整参数。随着近年来LC/MS的广泛应用，该方法越来越多用于银杏内酯的分析。该方法提高了分析灵敏度,可测定微量银杏内酯，可在较大范围内保持较好的线性关系,满足分析需要，但其响应是非线性应答,价格昂贵。

3.2气相色谱法(GC法) 气相色谱法也是一个很好的分离分析萜内酯类化合物的方法，然而，在分析前需要甲基硅烷化。甲基硅烷化后的样品可以直接进样，灵敏度和重现性可达到定量分析的要求。分离最好的是长30 m内壁涂有100%二甲基-聚硅氧烷的毛细管柱。Gogo等[8]报道了5种银杏内酯的保留时间。刘红梅等[9]对银杏叶提取物中银杏萜内酯的毛细管柱气相色谱分离条件作了试验，并采用内标法测定了各组分的含量，该方法重现性、准确度良好。冷平生等[10]用20%的甲醇水溶液提取银杏叶中的银杏内酯A、B和白果内酯,用硅胶柱纯化,甲苯与丙酮混合液洗脱,经硅烷化后质谱定性,气相色谱定量。该方法对白果内酯与银杏内酯A、B的回收率分别为93.01%、96.32%、94.68%,相对变异系数分别为5.75%、3.88%、4.23%。廖咏玲等[11]采用20%的甲醇水溶液提取银杏叶,提取物溶于10%NaH2PO4溶液中,EOA/THF一步纯化,衍生后采用大口径毛细管气相色谱分离和测定了银杏叶萜内酯，样品在16 min内完全分离。该方法简便、灵敏、准确、重现性好，优于硅胶柱层析法。

3.3薄层色谱法(TLC法) 应用HPLC法存在样品前处理繁复、成本高、测定周期长、检测器要求高等缺点，近年来学者探讨采用薄层扫描法。Van Beek[12]用TLC分析银杏叶中白果内酯和银杏内酯(A、B、C、J),检测灵敏度为1 μg,条件为醋酸钠浸渍的硅胶(F254)板,展开剂为乙酸乙酯:正己烷=9:1,0.06≤ΔRf≤0.17,醋酸钠能改善内酯A、B和内酯J、C的分离,提高醋酐的显色效果。颜玉贞等[13]采用硅胶板层析，展毕用醋酐蒸汽熏30 min，再于160 ℃加热30 min后用荧光扫描。银杏内酯A、B、C及白果内酯的最低检测限分别为0.12、0.22、0.25及0.35 μg，RSD为2%～3.7%,回收率95.3%～98.8%。较HPLC法RI检测器提高10倍，分析时效比提高6倍以上。唐于平等[14]用薄层扫描法测定银杏提取物制剂内酯A、B、C和白果内酯的含量，样品经硅胶GF254板展开后，150 ℃烘40 min，双波长扫描，λS=370 nm，λR=300 nm，精密度RSD为2%～4%，回收率99%左右。陆涌[15]测定了银杏浸膏中白果内酯的含量，方法简便易行，精密度高，回收率好，线性范围宽。

4 银杏叶萜内酯药理作用研究

4.1 对中枢神经的保护作用 银杏内酯能明显改善脑缺血状态，对缺血引起的脑水肿、电解质紊乱、炎性细胞浸润、血小板聚集均有显著抑制作用。大量研究表明，银杏内酯对大鼠短暂性及永久性局灶性大脑中动脉阻塞模型及小鼠不完全性脑缺血模型均具有保护作用[16]。其神经保护机制主要有以下几个方面：①清除自由基、抗氧化。神经系统正常生理功能的完成需要大量的氧，也极易遭受自由基氧化损伤。银杏内酯正是氧自由基的捕捉剂和清除剂。银杏内酯还通过提高肝细胞色素P450酶系统，线粒体编码的环氧化酶的表达来减少氧自由基的形成和超氧离子的释放，从而发挥间接抗氧化作用。银杏内酯可以降低大鼠局灶性脑缺血模型脑组织乳酸(LA)、丙二醛(MDA)水平，降低脑脂质过氧化速率，同时升高SOD，还原型谷光甘肽(GSH)的水平，加快对组织超氧阴离子的清除[17]。②抑制谷氨酸毒性。L-Glu可使培养的大鼠小脑神经元大量死亡，而预先加入银杏内酯或银杏叶提取物可明显降低Glu的毒性[17]。徐静等利用原代培养海马神经元的谷氨酸兴奋毒性模型,经预处理给药模式观察了对神经元损伤的影响,发现通过预处理给药均能明显提高细胞的存活率,降低凋亡率,减少泄露率, 对谷氨酸兴奋毒性具有保护作用[19]。③抑制体内活性介质一氧化氮(NO)的产生。NO是机体内源性活性介质，同时也是一种内源性神经递质。过量的NO的产生和释放，可以通过自由基或其他途径产生神经毒性，参与多种组织和细胞的凋亡过程。银杏内酯A、B可以抑制大鼠C6及人BT325胶质瘤细胞产生NO。彭珊瑛等[20]研究发现银杏内酯B可显著抑制 LPS 刺激的大鼠原代星形胶质细胞的 NO过量生成。银杏内酯呈时间-剂量依赖性地抑制脂多糖、TNF-α、IL-1及IL-2诱导星状细胞瘤及人神经母细胞瘤SK-N-SH的NO的产生，从而抑制其毒性作用，实现对神经的保护作用[21]。

4.2对心血管系统的影响 血管平滑肌细胞(VSMC)迁移和过度增殖是高血压、动脉粥样硬化及血管成形术后再狭窄等血管增生性疾病的基本特征。银杏内酯B(GKB)可预防动脉粥样硬化斑的形成,减少心血管事件的发生。研究证实[22], GKB与GKA和GKB的混合物均呈浓度依赖性地抑制SMC的增殖。陆晓茜等[23]选用动脉粥样硬化斑块形成的早期危险因素弱氧化修饰低密度脂蛋白作为刺激因子作用于体外培养的ECV304细胞,发现抗氧化剂GKB,可部分抑制mmLDL诱导的细胞内钙超载,在细胞的氧化损伤中具有一定保护作用。GKB可对抗心肌缺血所引起的心肌电生理的变化,从而改善心肌缺氧状态、预防心肌缺血所致的心律失常的发生。在冠状动脉结扎的大鼠实验中，于观察期内发现,BN-52021(银杏内酯B)可极大缩减心肌梗死的范围。尹艳艳等[24]发现银杏内酯能增加冠状动脉前降支结扎犬的心输出量、每搏输出量和左心室最大收缩速率,降低总外周阻力,提高左心室做功指数和每搏功,提示其增强心肌损伤时的收缩力,改善急性心肌梗死时心脏的泵血功能的作用。采用正常及异丙肾上腺素诱导心肌缺血小鼠常压耐缺氧实验发现[25]，银杏内酯可以延长正常小鼠和心肌缺血小鼠常压耐缺氧条件下的存活时间，可以减少血清含量及降低血清活力，可降低血清CK活力，提高SOD活力和减少MDA含量，可降低心肌含水量，保护心肌缺血损伤，该作用可能与稳定心肌细胞膜、减少心肌酶的漏出和抗氧自由基有关。

4.3对消化系统的作用 银杏内酯具有调节胃肠活动等作用。银杏内酯B能显著改善PAF的内毒素所致的鼠胃、肠溃疡，并能部分抑制乙醇对胃的损伤。鼠慢性结肠炎诱发后，结肠内给予银杏内酯B或5-氨基水杨酸对结肠损伤无影响，但腹腔给予银杏内酯B后减少了粘连和腹泻的发病率。采用束缚-水浸复制大鼠应激性溃疡模型，银杏内酯A预处理组溃疡指数明显下降[26]，显示银杏内酯A对应激性溃疡有显著的预防作用。银杏内酯A对内毒素所致家兔小肠运动功能损害具有保护作用[27]。观察局部缺血损伤后鼠肠的通透性、溶酶体酶的释放及回肠中丙二酸二醛含量的变化，银杏内酯B不影响脊髓过氧化酶活性，但抑制丙二酸二醛的形成、黏膜渗透性增加和N-乙酰-β葡萄糖胺酶释放。

有报道银杏内酯对肝硬变具有潜在疗效。银杏苦内酯具有促进体外培养肝细胞增殖的作用。银杏内酯能有效地改善CCl4腹腔注射大鼠肝纤维化模型肝组织纤维化程度，显著降低肝纤维化大鼠肝组织 PAF、TNF、ET-1 及 MDA 水平，说明其具有一定的抗过氧化反应和清除自由基的作用[28]。结扎胆管而致肝硬化的老鼠中，静注银杏内酯能大大降低肝门静脉压，同时降低心脏指数、门静脉分支的血液流量。

4.4对呼吸系统的作用 血小板活化因子(PAF)是哮喘的重要介质之一。它能引起哮喘的多种病理学变化，在气管炎症和支气管高敏反应中具有重要作用。银杏内酯可明显拮抗哮喘患者由抗原引起的早期支气管收缩并抑制支气管高反应性而无副作用。银杏内酯吸入剂能对抗哮喘豚鼠气道嗜酸性粒细胞浸润[29],可作为治疗支气管哮喘的一种新方法。比较BN-52021与内母核衍生物的另一种PAF拮抗药(SRI-63072)的抑制支气管收缩的作用[30], 研究显示,BN-52021可降低兔肺低氧性肺动脉高压,为防治低氧性肺动脉高压提供了新的治疗方案。

4.5对泌尿生殖系统的作用 银杏内酯能抑制PAF、内毒素及肌注甘油等引起的鼠肾小球滤过速度和肾血流量的减少。麻醉鼠左肾动脉闭塞30 min后放松，BN-52021能迅速增加其尿流量、肾小球滤过速度和钠排泄物,提示BN-52021能治疗肾损伤。银杏内酯可减轻大鼠急性肾中毒模型的蛋白尿和组织病理学损伤，可预防性甚至治愈性的降低阿霉素对大鼠的致死率及蛋白尿。银杏内酯B能抑制FN、LN和ColⅣ的分泌,减轻肾小球系膜细胞外基质的积聚,从而起到肾脏保护作用[31]。以肾小球内无炎症细胞浸润为特征的肾病早期大鼠肾皮质中PAF、TNF-α含量升高,使用拮抗剂银杏内酯干扰肾病大鼠,可使肾皮质组织中PAF、TNF-α含量显著降低,并与肾小球损伤减轻相平行[32]。银杏内酯对腺嘌呤造成的慢性肾功能不全大鼠有一定疗效[33],低、中剂量可显著降低BUN、Crea的升高,低剂量组还可显著降低CH的升高。

用人促性腺激素刺激老鼠排卵，发现BN-52021能阻止卵泡破裂、卵巢胶质溶解和血管渗透性增加。将PAF注射到子宫中会导致假孕老鼠的类似蜕膜反应，而BN-52021能抑制此类蜕膜反应。

4.6对器官移植排斥反应的作用 大量研究证实,银杏内酯对器官移植排斥反应具有保护作用。从豚鼠到老鼠的心脏异位移植和正位肝异种移植中同样发现BN-52021能延长移植物的存活时间。近来，有人对肺的保存进行了研究，证实BN-52021能大大延长肺的保存时间和改善被保存肺的功能，因此银杏内酯可应用于肺移植的供体和受体中，使远距离肺移植成为可能。其机制可能与BN-52021能对抗发生于移植器官中动脉粥样硬化损伤有关。

4.7其他 银杏内酯能阻止PAF引起的内耳电位(尤其内淋巴位)的变化，抑制速尿灵导致的耳蜗变化。PAF能引起兔眼内压的增加，而银杏内酯能消除其过高压力，同时也降低眼房水中因激光照射虹膜而增加的PGE2和蛋白含量。BN-52063(由40%的BN-52021及其他介质拮抗剂等组成)依赖剂量抑制鼠的接触性皮炎。BN-52021能抑制抗原引起的兔关节炎。银杏内酯A、B、C或单用银杏内酯B可以用于转移癌的治疗，能提高抗癌化疗效果，减少不良反应。最近研究表明，BN-52021 对多发性硬化症、肾移植和革兰阴性的脓毒有效且耐受性良好；而白果内酯可防治卡氏肺囊虫肺炎，据称比复方新诺明更有效。

5 展望

我国在银杏药用资源开发和应用方面，具有有利条件和独特优势。从很多临床实验和病例的客观资料显示，银杏叶制剂能改善血管系统的各种疾病，而且毫无副作用。这种神奇而优良的功效不是一般的化学药剂所能比拟的。目前，在临床上应用的银杏类药物多为采用有效部位为主药的复方制剂，随着银杏叶中有效药用成分的研究的深入，国外正在进行银杏内酯混合物和银杏内酯纯品的临床试验研究。银杏内酯A、B和C的混合制剂已进入Ⅲ期临床研究，应用于哮喘的治疗并对它在败血症休克、大脑缺血、肾移植和烧伤病人治疗中的有效性进行评价。国内以有效成分银杏内酯为主的制剂也正在研制当中，我国自主研发的银杏内酯注射液临床试验已初步证明，该药可以治疗包括急性缺血性脑梗塞在内的缺血性脑病,有望成为急性脑缺血性类疾病治疗药物的新选择。相信随着对银杏内酯的进一步研究，新型、高效的银杏叶制剂必将很好的为人类服务。

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2011-05-11

[修回日期]2011-06-21

AdvancesinterpenetrilactonesofGinkgoleaves

LIU Bin-guo，ZHANG Xin-ping，LIU Yan

(254th Hospital of PLA，Tianjin 300142, China)

Of all the compound classes present inG.biloba, the terpene trilactones had

the most attention. The ginkgolides and bilobalide were selective platelet-activating factor antagonists and widely applied in the illness of blood vessel of heart and brain. Studies on the chemical constituents, extraction and separation, the determination of content and the pharmacological activity about terpene trilactones of Ginkgo leaves were summarized and the study prospect were made.

terpene trilactones; chemical constituents; extraction; platelet-activat-ing factor

刘彬果(1972-)，女，博士.主管药师.Tel：13682066620；(022)84683162，E-mail: lbg991227@163.com.

R931.6

A

1006-0111(2011)06-0421-05