郭永彪, 刘海波, 许 明

(防化研究院,北京 102205)

他克林(Chart 1)是美国FDA批准的第一个用于治疗阿尔茨海默症的药物。他克林虽然作用明显，但肝毒性较大，尤其会引起转氨酶水平升高，从而限制了其临床应用，这促使人们不断对其进行结构改造，以期获得治疗效果好、副作用低的候选药物。近年来，人们以他克林作为与乙酰胆碱酯酶的外周位点或中心位点结合的片断，合成了大量具有双重作用位点的乙酰胆碱酯酶抑制剂[1～3],双他克林是其中的代表性化合物。

Sharpless课题组[4～6]在研究靶向诱导合成时，将“点击化学”[7]引入乙酰胆碱酯酶抑制剂的合成中，发现syn-TZ2/PA6,syn-TZ2PIQ-A6和syn-TZ2PIQ-A5(Chart 1)的抑制活性达到10-15mol·L-1。Bourne等[8]通过syn-TZ2/PA6与胆碱酯酶复合物的晶体结构证明，syn-TZ2/PA6不仅与乙酰胆碱酯酶的外周位点和中心位点结合，而且连接链中的三唑环与乙酰胆碱酯酶芳香峡谷中部的氨基酸形成氢键并相互堆垛。这说明三唑环不仅起到连接构建基团的作用，而且是一个大大促进与蛋白质结合的药效团。

Chart1

Scheme1

本文拟通过“点击化学”法将三唑环引入他克林二联体中，以期得到具有三作用位点的乙酰胆碱酯酶抑制剂，从而提高抑制活性和选择性。基于此，本文设计并合成了3个他克林-四氢异喹啉异二联体(1a～1c, Scheme 1),其结构经NMR和HR-MS表征。其中1b和1c未见文献报道。合成路线如Scheme 1所示：从2-氯乙胺盐酸盐出发，经叠氮化与缩合反应制得9-(叠氮基乙基氨基)-1,2,3,4-四氢吖啶类衍生物(4a～4c); 以6-庚炔-1-醇为原料，利用微波反应合成了2-(6-庚炔基)-6,7-二甲氧基-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(7)；……