罗 杰, 赵桂龙， 王玉丽a， 邵 华a， 曲宝涵， 汤立达b

(1. 青岛农业大学 化学与药学院，山东 青岛 266109； 2.天津药物研究院 a. 天津市分子设计与药物发现 重点实验室; b. 药代动力学与药效学省部共建国家重点实验室，天津 300193)

胰高血糖素样肽(GLP-1)是由小肠L细胞伴随进食而分泌的一种激素，脂质和碳水化合物均可有效地刺激该激素的分泌[1]。二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)能快速有效地降解GLP-1，因此抑制DPP-Ⅳ能增强内源性GLP-1的作用，从而提高血液中胰岛素的含量，进而降低并维持糖尿病人的血糖水平[2，3]。目前医学已经证实DPP-Ⅳ抑制剂是一种新型的抗糖尿病治疗药物，临床结果显示其具有良好的降血糖效果。由于GLP-1发挥促进胰岛素生成和分泌的作用是葡萄糖依赖性的，因此不会发生糖尿病药物所产生的常见低血糖等严重不良反应，也未见体重增加等副作用。

Scheme 1

从部分已经上市或者处于Ⅲ期临床的DPP-Ⅳ抑制剂[4]的结构可见,其中多数是一个甘氨酰胺衍生物或类似物，酰胺的N原子上连接着一个脂肪族五元或六元环，甘氨酰胺骨架另一端连接着一个芳香性或大的刚性结构(如金刚烷骨架)。

近期，Hiroshi Sakashita等[5]发现，一类含噻唑烷的化合物具有较好的降血糖活性。但对含噻唑环化合物的合成鲜有报道。本实验室[6，7]曾设计并合成了一系列含噻唑环的新型DPP-Ⅳ抑制剂，经过药理测试证实它们具有较好的降血糖活性；构效关系分析发现含有4-甲基噻唑的化合物具有优异的降血糖活性。

本文在4-甲基噻唑结构的基础上，引入含氟芳基制得化合物6a,采用小鼠口服糖耐量法(OGTT)测试其降血糖活性，结果显示6a具有很强的降血糖活性。……