孙 超，李彦辰，柳丽娜，徐 赫，侯艳君

（黑龙江大学 化学化工与材料学院,黑龙江 哈尔滨150080）

工程师园地

4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯及其衍生物索拉菲尼的合成

孙 超，李彦辰，柳丽娜，徐 赫，侯艳君

（黑龙江大学 化学化工与材料学院,黑龙江 哈尔滨150080）

本文以邻氯三氟甲苯为起始原料，经混酸硝化，催化氢化，与BTC在1,2-二氯乙烷和1,4-二氧六环的混合溶剂中回流制得4-氯-3-（三氟甲基）苯异氰酸酯（三步总收率87.4%），再与4-（4-氨基苯氧基））-2-（甲基氨甲酰基）吡啶缩合成脲，制得抗肿瘤药物索拉菲尼，总收率为：84.0%，纯度：99.1%。

4-氯-3-（三氟甲基）苯异氰酸酯；索拉菲尼；合成

Abstract:The target productwas prepared from p-Chlorobenzotrifluoride (1),which was transformed into the corresponding isocyanate(4)bymixed acid nitration,catalytic hydrogenation,and refluxed with BTC in the solution of 1,2-dichloroethane and 1,4-dioxare（the total yield of three stepswas 87.4%）,then 4 reacted with 4-(4-aminophenoxy)-N-methyl-2-pyridinecarboxamide（5）togive theunsymmetricaldiarylurea sorafenib（6）asantitumor agent,the totalyieldwas84.0%,purity 99.1%.

Key words:4-chloro-3-trifluoromethylaniline;sorafenib;synthesis

索拉非尼(sorafenib)是拜耳和ONYX公司共同研制的一种多靶点的生物靶向新药,临床前研究和临床试验提示索拉非尼有广泛的抗肿瘤作用。美国FDA已于2005年12月20日批准了索拉非尼用于治疗晚期肾细胞癌,这是近十多年来世界上被批准的治疗晚期肾癌的第一个新药,是晚期肾癌治疗的重大进展[1，2]。4- 氯 -3-(三氟甲基)苯异氰酸酯则是其合成过程中的重要中间体[3-5]，目前，尚无商品出售。文献[4]报道以4-氯-3-三氟甲基苯胺（3）的盐酸盐和固体光气（BTC）在甲苯中回流18h制得该中间体，收率仅为86%，纯度不高，反应时间也较长，且该工艺原料仍不易得。本文以邻氯三氟甲苯为原料，经混酸硝化，氢化还原，再与BTC在1,2-二氯乙烷和1,4-二氧六环的混合溶剂中回流反应，可制得纯度较高的中间体4-氯-3-（三氟甲基）苯异氰酸酯（4），三步总收率可达87.4%。之后再与4-（4-氨基苯氧基）-2-（甲基氨甲酰基）吡啶（5）缩合得最终产品索拉菲尼，进一步验证了中间体产品的质量，总合成路线见图1：

图1 索拉菲尼的合成路线Fig.1 Synthesis route of Sorafenib

1 实验部分

1.1 药品与仪器

邻氯三氟甲苯；高纯H2；10%Pd/C；固体光气；发烟 HNO3；浓 H2SO4；1,2- 二氯乙烷；1,4- 二氧六环以上试剂均为市售分析纯。4-（4-氨基苯氧基）-2-（甲基氨甲酰基）吡啶（5）为按文献[4]方法自制，纯度：98.5%（HPLC面积归一法）。

Bruker 400MHz核磁共振谱仪；WRR型数字熔点测定仪（上海精密仪器有限公司）；SHIMADZDGC-14C气相色谱仪；SHIMADZD SCL-10A液相色谱仪。

1.2 实验内容

1.2.1 4-硝基-2-三氟甲基氯苯（2）的合成 在500mL三口瓶中加入邻氯三氟甲苯（92 g，0.5mol），室温下搅拌缓慢滴加由发烟硝酸（36 g，0.75mol）及浓硫酸（82.5 g，0.825mol）配成的混酸，滴毕室温反应 0.5 h，加热55℃反应1 h。冷却加入100mL 1，2-二氯乙烷萃取，酸层用50mL 1,2-二氯乙烷洗涤一次，酸层回收，有机层用50mL 3%NaHCO3溶液洗涤一次，50mL水洗一次，无水NaSO4干燥，吸滤，滤饼用20mL 1,2-二氯乙烷洗涤，合并滤液及洗液，浓缩至100mL，得黄绿色溶液，直接用于下一步反应。经气相色谱检测，转化率＞99%（面积归一法）。

1.2.2 4-氯-3-三氟甲基苯胺（3）的合成 取上述4-硝基-2-三氟甲基氯苯的1,2-二氯乙烷溶液,加入1,4-二氧六环100mL、10%Pd/C 6.0 g，常压50℃催化加氢19 h，过滤，滤饼用50mL 1,2-二氯乙烷洗涤，回收催化剂，无水Na2SO4干燥，过滤，滤饼用50mL 1,2-二氯乙烷洗涤，回收溶剂，减压蒸馏3 mm/Hg下收集85℃下馏分，得无色透明液体，固化后，得白色晶体（95.9 g，96.7%，以1计），纯度：99.0%（HPLC面积归一法，下同）。熔点.：35～37℃。1HNHR（CDCl3，400MHz）：δ2.19（2H,-NH2）；δ6.68（d,J=8.5Hz 1H,aryl）；δ6.90（s,1H,aryl）；δ7.19（d,J=8.5Hz 1H,aryl）。

1.2.3 4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯（4）的合成在250mL四口瓶中加入固体光气（59.3 g，0.2mol)和100mL 1,2- 二氯乙烷溶液，搅拌溶解，（3）（97.3 g,0.5 mol）溶于1,2-二氯乙烷和1,4-二氧六环1∶1溶液，冰浴0℃下，缓慢滴入其中，保持反应体系的温度在0℃。滴毕，室温反应30min，加热84℃回流3h，冷却，通N2排除过量光气。蒸馏回收溶剂，减压6mm/Hg下收集75℃馏分，固化后，得白色晶体（100.1g，90.4%），纯度：99.4%，熔点：34～36℃(文献值：34～36℃[3])。1HNMR（CDCl3，400MHz，）δ7.47（d,J=8.5 Hz，1H,aryl），δ7.42 （d,J=2.5 Hz,1H,aryl），δ7.21（dd,J=8.5,2.5Hz,1H,aryl）。

1.2.4 索拉菲尼的合成 按文献[4]方法合成，用（4）（11.0 g，0.05mol）和（5）（12.0 g，0.05mol）为原料，制得白色固体 6（22.7 g，96.2%），纯度：99.2%，m.p.205～206℃（文献[4]206～208℃），1H NHR（DMSO-d6，400MHz）δ2.79(d,J=4.8Hz,3H-NHCH3),δ7.16(m,3H,aryl),δ7.39(d,J=2.5,1H,aryl).δ7.62(m,4H,aryl),δ8.13(d,J=2.5,1H,aryl),δ8.51(d,J=5.6Hz,1H,aryl).δ8.77 (brd,1H,-NHCH3),δ9.00 (s,1H,-NHCO-),δ9.22(s,1H,-NHCO-)。

2 结果与讨论

4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯由三步反应合成，首先是利用邻氯三氟甲苯的两个取代基强定位效应，与混酸反应，得到位置选择性很好的硝基产物，然后以Pd/C为催化剂，催化加氢得到胺基产物。之后在混合溶剂下与BTC反应合成4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯（4），其再与（5）在低温缩合得到索拉菲尼。因硝化及催化氢化反应相对较成熟，本文主要讨论温度、固体光气用量及混合溶液组分对4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯（4）合成的影响。

2.1 反应温度对4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯（4）合成的影响

采用1,2-二氯乙烷为反应溶剂，BTC的投料量为胺的0.4倍，0℃滴加，选择不同温度进行实验，结果见图2。

图2 反应温度对4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯（4）合成的影响Fig.2 Effectof reaction temperature on yield of4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl isocyanate(4)

由图2可知，温度对反应有较显著的影响，回流温度时反应速度明显提高，低温时虽然能抑制自聚副产物的生成[6]，但反应速度较为缓慢，时间较长，生成的异氰酸酯的-NCO与原料的-NH2反应形成聚脲副产物，使得产率反而下降，提高温度至85℃回流，可缩短反应时间至3h，提高了反应速率，减少原料与产物的接触时间，亦减少了聚合副产物的生成，提高了产率。

2.2 固体光气的用量对4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯（4）合成的影响

采用1,2-二氯乙烷为反应溶剂，（4）的溶液0℃滴入固体光气溶液中，85℃下回流3 h，采用了不同的固体光气的用量进行实验，结果见表1。

升温的过程中，固体光气分解，大量光气气化，且反应生成的HCl气体也会带走一部分光气，使得光气的量减少，当光气量不足时，反应生成的异氰酸酯会与原料形成副产物聚脲化合物，该副产物与光气或异氰酸酯又会发生各种复杂的副反应。由表1可以看出，固体光气和胺的摩尔比为0.4∶1时，可保证反应时，光气量充足，继续增加BTC的量，产率变化不大，考虑经济及安全问题，固体光气的量为0.4倍量为最佳。

2.3 溶液组分对反应的影响

据文献报道芳基胺在制备芳基异氰酸酯时，胺的浓度低有利于减少副反应的发生，抑制聚合副产物生成[6]。另外，试验中发现若在1,2-二氯乙烷中加入1,4-二氧六环更能有效地减少聚合副产物的生成。本文选择不同浓度及不同组分的（4）的溶液，在0℃滴入20mL固体光气的1,2-二氯乙烷溶液，85℃回流3h，进行实验，结果见表2。

表2 溶液组分对4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯（4）合成的影响Tab.2 Effectsof the constitute of solution on yield of4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl isocyanate(4)

由表2可以看出，胺溶液浓度为0.00125mol·mL-1时较为适宜，继续降低溶液浓度副产物没有明显的降低，却会使体系溶剂量过大。加入的1,4-二氧六环改变了溶剂极性，并与游离4-氯-3-(三氟甲基)苯胺形成较弱氢键，间接起到了保护的作用，阻碍了-NCO与-NH2的接触，减少了聚合副产物的生成。但1,4-二氧六环凝固点较低，若其用量过大时，在低温反应阶段会凝固析出，反而使得胺溶液的浓度提高，同时析出的1,4-二氧六环也因包杂而阻碍胺与BTC反应，使得在BTC与胺在低温反应阶段不完全，当反应到达高温阶段时，大量固体光气分解，气化，随HCl被带走，光气量不足，生成的异氰酸酯与原料胺反应生成副产物，同时1,4-二氧六环比例大时，回流温度也随之提高，而较高的温度下，异氰酸酯易生成自聚副产物。由表2可知，在胺的1,2-二氯乙烷溶液中加入等体积的1,4-二氧六环为最适宜。

3 结论

本论文以邻氯三氟甲苯为起始原料，经混酸硝化，催化氢化，再与BTC反应得到重要中间体4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯（收率87%，以邻氯三氟甲苯计），其与4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶（5）缩合得索拉菲尼，总收率为：83.7%，纯度99.2%。

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Synthesis of 4-chloro-3-trifluoromethylaniline and sorafenib

SUN Chao,LIYan-chen,LIU Li-na,XU He,HOU Yan-jun
（School of Chemical and Materials Science,Heilongjiang University,Harbin 150080,China）

TQ460.3

A

1002-1124（2011）01-0063-03

2010-11-19

孙 超（1984-），男，在读硕士研究生。

通讯简介：侯艳君（1974-），男，副教授，博士，硕士生导师，主要从事有机合成研究及教学工作。