张敬伟 段冬梅 任中海

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤，但多数患者就诊时已属晚期，对于晚期胃癌目前尚无标准的化疗方案，寻求高效低毒的化疗方案正成为研究的热点。近年来基础研究和临床实验均证实，沙利度胺具有抗血管生成及调节免疫等作用。为观察沙利度胺在晚期胃癌中的疗效和毒副作用，我们2004年6月至2008年6月应用沙利度胺联合FOLFIRI方案治疗晚期胃癌43例，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 晚期胃癌患者43例，男25例，女18例，年龄40～73岁，中位年龄57岁。全部患者均经病理确诊，并有可测量的病灶行疗效评价。Karnofsky评分≥60分，血常规、肝肾功能、心电图检查等均无化疗禁忌。化疗前患者均签署了化疗知情同意书。

1.2 治疗方法 沙利度胺200 mg，睡前顿服1～10 d;伊立替康150 mg/m2，静脉滴注，90 min，第1天;甲酰四氢叶酸(CF)200 mg/m2静脉滴注，第 1、2 天;5-氟尿嘧啶(5-FU)，400 mg/m2静脉推注，第1、2 天;5-FU600 mg/m2，静脉滴注22 h，第1、2天。化疗前常规预防呕吐，治疗期间如发生腹泻立即给予对症治疗。每2周重复，4周期后评定疗效。

1.3 评价标准 化疗4周期后复查测量肿瘤病灶的变化。根据WHO的实体瘤疗效评价标准，分完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(NC)和进展(PD)，有效为CR+PR。

1.4 不良反应 不良反应按照WHO抗癌药物急性和亚急性毒性表现及分级标准，分0-Ⅳ度。

2 结果

2.1 临床疗效 全组43例患者均可评价疗效，其中CR 4例(9.30%)，PR 21例(48.84%)，SD 13例(30.23%)，PD 5例(11.63%)，总有效率 RR(CR+PR)58.14%(25/43)。中位疾病进展时间(TTP)5.9个月(3～7个月)，中位生存期12.2个月，1年生存率71.88%。

2.2 不良反应 全组32例患者均有不同程度的毒性反应，主要为腹泻、骨髓抑制、恶心呕吐、口腔炎等。腹泻9.38%(3/32)，骨髓抑制以白细胞减少为主，Ⅰ～Ⅱ度占25.0%(8/32)，Ⅲ～Ⅳ度占21.88%(7/32);恶心呕吐、口腔炎、腹泻等发生率全部毒性均为可逆性，经对症治疗后全部缓解。沙利度胺的不良反应最常见的是疲倦、嗜睡(＞50%)，故建议患者在睡前3～4 h服用。全组患者无相关性死亡发生。

3 讨论

胃癌患者中约40%的不能手术，且50%的患者根治术后出现复发、转移[1]。目前晚期胃癌的化疗尚无标准的化疗方案，晚期胃癌患者消化器官受累或术后消化道重建，一般状况及耐受性多较差，探索高效低毒的联合方案很重要。

沙利度胺在20世纪50年代用于早孕反应的治疗，1961年因其致畸作用而被禁用。近年来研究发现，沙利度胺对抑制肿瘤有很好的疗效。沙利度胺抗肿瘤的机制:①抗血管生成作用。沙利度胺具有抑制血管生成的作用，减少VEGF、bFGF、TNFa和IL-10等血管生成因子的表达。②调节细胞因子的表达。沙利度胺主要是抑制肿瘤坏死因子-α并下调白细胞介素-6。③调节细胞表面黏附分子的表达。研究发现肿瘤浸润、转移与肿瘤细胞和血管内皮细胞之间的黏附有关，提示可通过抑制黏附分子的合成及分泌起到抗肿瘤作用[3]。④调节T淋巴细胞的作用，同时通过增强NK细胞活性还可以达到间接抗肿瘤的效果[3]。⑤抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡。⑥沙利度胺还能通过缩短COX-ZmRNA的半衰期，抑制COX-2合成，但不影响环氧合酶-1合成。同时在改善肿瘤患者恶病质方面也起一定作用。

伊立替康(irinotecan)是一种DN拓扑异构酶抑制剂，其剂量限制性毒性主要为中性粒细胞减少和腹泻。Conti等[4]报道CPT-11单药治疗后Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少发生率为22%，Ⅲ/Ⅳ度腹泻为29.0%;Douillard等[5]报道双周方案治疗后，Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少发生率为28.2%，Ⅲ/Ⅳ度腹泻为13%。临床研究发现给大鼠腹膜内注射伊立替康(75 mg/d)，连续4 d，造成大鼠肠黏膜炎模型，发现在注射依立替康1 d前给予Thd[15～30 mg/(kg·d)]的大鼠，7 d后炎症症状得到缓解，体内各炎症因子(TNF-α、IL-1等)水平显著低于未给予Thd的大鼠[7]。

国内报道FOLFIRI治疗晚期胃癌的RR为36.1%～45.8%，中位TTP为4.5～6.5个月，中位 OS为9.3～11个月[6]。为观察沙利度胺在晚期胃癌应用的可能性，进一步提高晚期胃癌的有效率和毒副作用，我们采用了沙利度胺联合FOLFRI方案化疗，该方案治疗晚期胃癌获得较高有效率(RR 56.25%)，而且明显减轻了CPT-11的腹泻反应(9.38%)，增加了体质差患者的化疗耐受性，无治疗相关死亡，值得进一步应用。

本组结果提示该方案临床有效率高，毒副反应明显较轻，患者耐受性好，因此，沙利度胺联合FOLFIRI作为一线方案治疗晚期胃癌更具优势。

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[3]Marriott J B，Clarke I A，Dredge K.Thalidomide and its analogues have distinct and opposing effects on TNF-alpha and TNFR2 during costimulation of both CD4(+)and CD8(+)T cells.Clin Exp Immunol，2002，130(1):75-84.

[4]Conti J A，Kemeny N E，Saltz L B，et al.Irinotecan(CPT-11)is an active agent in untreated patients with metastatic colorectal cancer.J Clin Oncol，1996，14(3):709-715.

[5]Douillard J Y，Cunningham D，Roth A D，et al.Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer:a multicentre randomized trial.Lancet，2000，355(9209):1041-1047.

[6]Thierry Delaunoit，Richard M，Goldberg Daniel J，et al.Mortality associated with daily bolus 5-Fluorouracil/Leucovorin administered in combination with either irinotecan or oxaliplatin.Cancer，2004，101(10):2170-2178.