钟芸诗 许剑民

复旦大学附属中山医院普外科 复旦大学普通外科研究所

作为结直肠癌的一种特定形式，结直肠癌肝转移已被认为是潜在可治愈的疾病[1]。近年来，随着规范化多学科团队诊疗模式的应用、外科技术的发展、新的化疗药物（尤其是小分子靶向药物）的涌现和非手术治疗方法的进步（肝动脉灌注化疗和射频消融治疗），可获治愈性肝转移灶切除的病人比例逐渐增高。本文将就结直肠癌肝转移综合治疗领域的相关热点进行阐述。

1 规范化多学科团队诊疗模式是个体化综合治疗的制度保证

目前，欧洲的一些国家（英国、法国、比利时、西班牙）已经立法：所有的癌症病人在接受治疗前，必须首先接受多学科团队（multidiciplinary team,MDT）的讨论[2]。一个有效的MDT 需要围绕指定的若干核心成员而建立，一旦这个核心小组建立起来，其他科室的医师就可以加入进来。对于结直肠癌肝转移病人的管理，核心小组的主要学科应包括肝外科、肿瘤内科、影像科、介入科及姑息治疗。每个科室指派一位医生来参与组建MDT，并设立一位负责的协调员，把要讨论病人的检查报告，病案资料整理出来。MDT应建立常效机制，可固定每周（或每月）进行一次讨论，其作用主要是：收集各种资料，对疾病的扩散和分期做出正确评估，制定有效的治疗措施，使病人获得最大的生存机会[3]。

为了使MDT能够有效地管理结直肠癌肝转移病人，这个团队必须开展一系列特定的评估，例如肿瘤的扩散程度，并为此制定最佳治疗策略。文献[4]报道策略包括：改善术前分期，制定外科切除的新标准，新的手术方案，新辅助治疗中应用现代全身化疗，射频消融疗法，更加强调多学科合作管理疾病，以及最近关于是否在切除肠道原发灶前切除肝脏转移灶的问题。并且要求分析每一种治疗手段（外科切除、射频、全身化疗、局部放化疗、靶向治疗）扮演的角色及治疗中应用的顺序。尽管上述新的策略有待进一步论证，但有一点毋庸置疑：一个积极的多学科团队来管理结直肠癌肝转移病人，即使达不到治愈标准，也可以使得其中1/3 病人获得治疗的可能性，并获得显著的长期存活率[5]。

2 外科手术是可能获得治愈的唯一方法

化疗药物的进展，使结直肠癌肝转移病人生存期不断延长，甚至有的病人肝转移灶完全消失（complete response，CR），但依靠单纯化疗获得治愈仍是不可能实现的[6]。手术完全切除肝转移灶是目前能治愈结直肠癌肝转移的最佳方法，肝转移灶根治性切除病人的中位生存期为35个月，5 年存活率可达30%～50%[7]。

文献[8]2010 年中国结直肠癌肝转移诊疗指南指出：肠癌肝转移外科治疗的指征包括：（1）结直肠癌原发灶能够或已经根治性切除。（2）根据肝脏解剖学基础和病灶范围可完全切除（R0）肝转移灶，且要求保留足够的肝脏功能，肝脏残留容积30%～50%。（3）病人全身状况允许，没有不可切除的肝外转移病变。随着技术的进步，肝转移灶的大小、数目、部位、分布、手术切缘、可切除的肝门淋巴结转移和肝外转移病灶（包括肺、腹腔）等已不再是影响判断结直肠癌肝转移病人是否适宜手术的单一决定因素[9]。

可切除肝转移灶的病人，术前新辅助治疗可改善预后，但是，肝转移灶对新辅助化疗的反应，并不预示预后[10]。新辅助化疗过程中出现肝转移灶进展，只要还能治愈性切除，其预后与新辅助化疗后肝转移灶缩小的病人相似[11]；而新辅助化疗后肝转移灶“消失”的病人，仍需要接受手术切除，因为这些病人的肿瘤细胞仅是影像学上的消失，1/3的病人在病理上仍可发现有残留的肿瘤细胞[11]，而此时对于手术“定位”提出了严峻的挑战。因此，新辅助化疗过程中密切随访十分重要，把握合理的手术治疗窗成为考验医生的关键。

初诊肝转移病人中，肝转移灶可获治愈性切除的比例仅为10%～15%，经过化疗后获得根治性切除的病人，其预后与初诊时即可获得根治性切除的病人相似，Adam 等报道了1 104 例无法手术的结直肠癌肝转移病例，经过积极化疗（5-FU+CF+奥沙利铂或依立替康），经过平均治疗10 个疗程后病灶缩小，有138 例（12.5%）接受了二期手术切除，5 年存活率达33%，10 年存活率达23%。

对于肝转移灶根治性切除术后的病人，辅助化疗可明显改善预后[12]，最近的一项数据汇总分析了两个多中心研究数据，术后辅助化疗可以改善中位无疾病进展期（PFS，P=0.059）和总生存期（OS=0.046）。Voest 等[13]在2011 年ASCO 年会上报道了一项Ⅲ期临床试验比较了卡培他滨和奥沙利铂（CAPOX）方案（A组）和CAPOX 方案联合贝伐单抗（B 组）用于肝转移灶R0切除术后辅助化疗，2006～2010年A 组39 例病人，B 组40 例病人，2 年无疾病存活率（DFS）分别为52%和70%（P=0.074），虽然差异无统计学意义，但是作者认为贝伐单抗拥有肝转移灶R0切除术后辅助化疗的潜在价值，随着病例数的增加和随访时间延长，新的结果值得期待。

3 化疗

3.1 氟脲嘧啶是系统化疗的基石

氟脲嘧啶于1957 年最早应用于肿瘤的化学治疗，当时结直肠癌肝转移的中位生存期＜6个月，氟脲嘧啶联合四氢叶酸钙用于治疗结直肠癌肝转移，与最佳支持治疗相比可延长中位生存期5个月，这在当时已经是一项了不起的进展。

今天，结直肠癌肝转移的中位生存期已＞2年，而氟脲嘧啶仍然是各种化疗方案的基石。新的口服药物——卡培他滨和S-1 的出现[14]，使氟脲嘧啶类药物的应用更方便，更加强了其最为基础性药物的地位。

在2011 年ASCO 年会上，有关S-1 在转移性结直肠癌化疗中的非劣效性研究引起了人们的关注。Baba 等[15]应用5-氟脲嘧啶+亚叶酸钙+依立替康（FOLFIRI）和依立替康/S-1（IRIS）方案作为转移性结直肠癌二线治疗的最新疗效比较结果（FIRIS研究），中位随访期时间3.11 年，无进展生存期（PFS）在FOLFIRI 组5.1个月，IRIS 为5.8 个月，与之前Muro 等[16]在2010 年的报道相似。总生存期（OS）FOLFIRI 组17.5个月，IRIS 为18.0个月。为此作者认为，IRIS 可用于转移性结直肠癌的二线治疗，其疗效非劣于FOLFIRI方案。

Park 等[17]报道了一项韩国的Ⅲ期临床研究，评价了IRIS 联合奥沙利铂（SOX）和卡培他滨联合奥沙利铂（COX）用于转移性结直肠癌的一线化疗的疗效，从2008年5月至2009年9月共345 例病人从韩国的11 个中心入组（SOX 组172 例，COX 组173 例），SOX 组无进展生存期7.1个月，与COX 组的6.3个月相似；SOX 组总生存期20.9个月，COX 组19.9个月；SOX 组和COX 组的总反应率分别为48.9 % 和34.2 %。由此作者认为，S-1 可用于转移性结直肠癌的一线治疗，其疗效非劣于卡培他滨联合奥沙利铂（COX）方案。

3.2 奥沙利铂和依立替康

以奥沙利铂为基础的FOLFOX4方案和以依立替康为基础的FOLFIRI方案应用于结直肠癌肝转移均可改善病人的存活率。与5-氟脲嘧啶+亚叶酸钙方案相比，FORFIRI 方案可提高反应率（RR，35% vs.22%，P＜0.005）、疾病进展时间和总生存时间。N9741的6年随访结果显示，转移性结直肠癌病人在接受FOLFOX4 治疗后5 年存活率为9.2%，乐沙定加伊立替康（IROX）为5.4%，而联合5-FU/LV 和伊立替康（IFL）的病人为3.8%。接受FOLFOX4 治疗病人中位疾病进展时间显著延长为9.2个月，明显高于IROX的6.5个月和IFL 的6个月。卡培他滨联合奥沙利铂（XELOX）方案或依立替康（XELIRI）方案也获得了类似的结果。

对于以上两种方案的选择，目前没有一个专门的标准，考虑到转移性结直肠癌病人的化疗是一个长期的过程，FOLFIRI（或XELIRI）和FOLFOX（或XELOX）方案可以互为更替，视病人对于化疗的反应、毒副反应、肿瘤控制情况等序贯应用，以改善生存期。有研究指出联合以上两种药物（FOLFOXIRI 方案）与FOLFIRI 方案相比，可显著改善反应率，延长无疾病进展生存期和总生存期，提高根治性切除率。但是，FOLFOXIRI方案明显增加了毒副反应。

3.3 靶向治疗

目前共有3个靶向治疗药物获批可用于临床：贝伐单抗（血管表皮生长因子人源性单克隆抗体）、西妥昔单抗（表皮生长因子受体人抗鼠单克隆抗体）和帕尼单抗（表皮生长因子受体细胞外区域的人源性单克隆抗体）。

贝伐单抗被批准应用于临床，是由于Goldberg 等的研究显示其联合IFL 可改善转移性结直肠癌的存活期。但是FOLFOX4/XELOX 方案联合贝伐单抗一线治疗转移性结直肠癌病人，仅显示可改善疾病无进展生存期，不改善总生存期和化疗反应率。更进一步分析显示仅在XELOX 组无疾病进展生存期差异有统计学意义，而FOLFOX4 组差异无统计学意义。而且在试验过程中，许多病人由于不良反应（血栓性事件、肠穿孔等）而停止了研究（贝伐单抗组30%，明显高于对照组的21%）。但是在二线治疗中，贝伐单抗发挥了一定的积极作用。有研究指出，FOLFOX 治疗过程中疾病进展的病人，加用贝伐单抗，可提高化疗反应率、改善无疾病进展生存期和总生存期。

西妥昔单抗用于一线治疗转移性结直肠癌病人的疗效评价主要是FOLFIRI 联合西妥昔单抗（CRYSTAL）研究与FOLFOX4 联合西妥昔单抗（OPUS）研究［18］，两者对于k-ras野生型病人均取得了阳性结果。2011 年ASCO 会议上，Kohne等［19］对以上两项研究中k-ras 野生型病人按转移部位进行了分析：局限于肝转移（LLD）病人和多处转移（non-LLD）病人。从转移灶对化疗的反应率来看，CRYSTAL研究中LLD 病人的反应率在加用西妥昔单抗组为70.6%，高于单用FOLFIRI 组的44.4%（P＜0.001）；OPUS 研究中LLD 病人反应率在加用西妥昔单抗组为76.0%，高于单用FOLFOX4 组的39.1%（P＝0.016）。

从肝转移灶的R0切除率来看，CRYSTAL 研究中加用西妥昔单抗组为5.1%，明显高于单用FOLFIRI 组的2.0%（P＝0.027），LLD 组R0 切除率在加用西妥昔单抗可提高2.3倍（P＝0.125），中位无进展生存期（PFS）可延长2.9 个月（P＝0.035）。non-LLD 组中位总生存期可延长5.1个月（P＝0.013）。OPUS 研究的结果与其类似，从肝转移灶的R0切除率来看，加用西妥昔单抗组为7.3%，高于单用FOLFIRI组的3.1%，LLD 组R0切除率加用西妥昔单抗可提高3.7倍；non-LLD 组中位无进展生存期（PFS）可延长1.6个月。因此，作者认为加用西妥昔单抗作为一线治疗可提高肿瘤的早期退缩率，延长无进展生存期，且这种效应与基线化疗方案无关。在两项研究中，肝转移灶的R0切除率分别提高了2.3倍和3.7倍，虽然没有统计学意义，但数据还是令人鼓舞的。

西妥昔单抗二线治疗转移性结直肠癌，仍然取得了满意的结果。在依立替康治疗失败的病人中，与单用西妥昔单抗相比，西妥昔单抗联合依立替康可提高化疗反应率，延长无疾病进展生存期。

西妥昔单抗和贝伐单抗应用于转移性结直肠癌一线化疗的疗效是否具有优劣之分，2011 年ASCO 会议上，Stintzing 等［20］报道了德国AIO KRK-0306 研究的结果。AIO KRK-0306 研究是一项以FOLFIRI 为基线化疗方案，比较西妥昔单抗（c 组）和贝伐单抗（b组）作为转移性结直肠癌一线化疗疗效的Ⅲ期临床试验，截至2008 年9 月共入组336 例病人，分析了其中k-ras 野生型的病人，c 组50 例，b组46 例，平均随访20.4个月，c 组的无进展生存期（PFS）为7.5个月，与b 组的8.9个月相似；c 组的总生存期（OS）也与b组相似。因此作者认为，在k-ras野生型的转移性结直肠癌病人中，西妥昔单抗和贝伐单抗与FOLFIRI方案联用，疗效类似。西妥昔单抗和贝伐单抗联合应用，是否具有更好的效果，答案是否定的。一项ⅢB 临床试验评价了FOLFOX4/FOLFIRI+贝伐单抗+/-帕尼单抗的疗效，加用帕尼单抗组不良反应率明显增加（56%vs.37%），无疾病进展生存期（9.0 vs.10.5个月）和总生存期（18.6个月vs.未达时间）缩短。荷兰结直肠疾病研究组进行的一项临床试验纳入了716 例转移性结直肠癌病人，分为两组，CAPOX 方案+贝伐单抗+/-西妥昔单抗，结果显示，加用西妥昔单抗组PFS 缩短（9.8 vs.10.7 个月，P＝0.019），而这一效应在K-ras突变组更为明显。

4 非手术治疗

4.1 肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion，HAI）

HAI提高肝转移灶切除率，延长生存期。肝脏的血液供应具有

其本身的特点，肝动脉供应肝脏的新生物，而正常的肝脏则由门静脉供血，这为肝肿瘤的动脉灌注化疗奠定了解剖学基础，氟脲嘧啶经肝动脉灌注后，可在肝脏中获得400倍系统静脉用5-FU的浓度。

对于不可切除肝转移灶的结直肠癌病人，HAI 联合系统静脉化疗（奥沙利铂或依立替康方案），可提高转移灶对于化疗的反应率，获得更高的肝转移灶切除率。最近的一项荟萃分析指出，对于肝转移灶不可切除的结直肠癌病人，HAI 联合系统静脉化疗的反应率为42.9%，明显高于单用系统静脉化疗的18.4%。Kemeny等[21]报道了一组49 例接受HAI 联合系统静脉化疗，化疗反应率高达92%（8%完全反应，84%部分反应），肝转移灶手术切除率高达49%（29/49）。

对于肝转移灶切除术后的病人，与单纯系统静脉化疗，HAI 联合系统静脉化疗可显著改善病人的存活率。Kemeny等的研究指出肝转移灶接受切除以后的病人接受HAI 联合系统静脉化疗可获得86%的2 年存活率，明显高于单纯接受系统静脉化疗组72%。经过中位随访期10.3 年后，两组10 年存活率分别为41.1%和27.7%。但是，在HAI联合系统静脉化疗（奥沙利铂或依立替康方案）基础上再联合靶向药物有无益处呢？Kemeny等[22]在2011年的研究得出了否定答案，HAI 联合系统静脉化疗（奥沙利铂方案）+/－贝伐单抗的4 年存活率85%和81%，而且联合贝伐单抗组胆道并发症发生率明显提高，因此，作者不建议使用贝伐单抗联合HAI 和系统静脉化疗作为肝转移灶切除以后的辅助化疗。

4.2 射频消融治疗（radio-frequency ablation，RFA）

RFA并不能替代手术切除治疗，但可以作为系统静脉化疗或手术治疗综合治疗的补充，共同组成综合治疗体系。对于肝转移灶＜3个，最大病灶直径＜3 cm，而有较多合并症或残余肝功能不足无法耐受手术的病人，可选择RFA治疗。

虽然RFA 已广泛应用，但目前尚缺乏有效的临床证据证明其有效性。2010年JCO 杂志特别刊发了一篇专家笔谈，提出目前很有必要开展关于RFA 改善结直肠癌肝转移总存活率或提高局部控制情况的临床研究，以理性地评价RFA 的作用。2009年一项荟萃分析纳入了13 组临床病例报道和8 项非随机对照研究，共1 578 例肝转移无法切除的结直肠癌病人行3 655 次RFA，RFA 组中位无进展生存期6～13个月，中位总生存期24～59个月，5 年存活率18%～40%。作者汇总数据后指出：（1）RFA 较系统静脉化疗的总生存期显著延长。（2）与单纯系统静脉化疗相比，静脉化疗联合RFA 可显著改善总生存期。（3）二线化疗后再行RFA的病人较先行RFA再化疗的病人预后要差。

结直肠癌肝转移的综合治疗方法不断进步，但其需要围绕病人的特点，通过多学科诊疗团队的模式，制定系统化的治疗方案。只有在恰当的时机，将适合的治疗方式应用于合适的病人上，才能使之向着治愈的目标前进。

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