任红

重庆医科大学附属第二医院

据估计，全球约有3.5～4.0亿人为HBV慢性感染者。在H B V 高流行区，H B V 通常通过围生产期的母婴垂直传播形成新生儿HBV感染，这是其主要传播形式。HBV感染后，其进展为慢性化的风险与感染年龄呈反变关系，其感染时年龄越小，慢性化危险性越高。如无免疫预防措施，90% H B e A g 阳性母亲可能会将H B V 传给其胎儿。因而，慢性HBV感染育龄期妇女仍然是HBV的重要传染源。对慢性HBV感染育龄期妇女的治疗不仅是抗HBV感染治疗的重要内容，也是防治HBV传播的重要内容。近年，育龄期/妊娠期HBV感染女性已受到广泛重视，对其抗HBV治疗的讨论也较多[1-6]：首先，育龄期HBV感染女性患者是否需要抗HBV治疗，特别是其治疗时机如何确定，药物如何选择以及其以后是否有妊娠计划等；其次，育龄期女性在妊娠早期发生乙型肝炎该如何处理；再次，对正在抗HBV治疗中的育龄期女性患者发生妊娠，是继续治疗、改变方案或停止治疗也广受热议；此外，是否将对妊娠后期的3个月女性患者进行抗HBV治疗以防止围产期传播纳入妊娠女性HBV感染者处理原则也颇有争议。

1 对育龄期女性HBV感染者的抗HBV治疗

目前，被批准用于乙型肝炎抗病毒治疗的主要药物有干扰素（标准干扰素和聚乙二醇干扰素）、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦酯。对育龄期女性感染者来说，其药物选择的影响因素主要包括妊娠和哺乳期安全性、药物疗效、耐药屏障及疗程。同时，还需要通过肝穿刺或无创伤性检查对患者的肝脏炎症活动和纤维化程度进行评估。干扰素不能用于妊娠女性患者的抗HBV治疗，但由于其与口服抗病毒药物比，具有有限疗程（48周），HBeAg血清学转换率高的特点，可使患者临床症状缓解，故仍作为育龄期女性患者抗HBV治疗的首选。

对需要进行抗病毒治疗的育龄期女性患者，开始治疗前应将是否有妊娠计划纳入考虑。对有妊娠计划的女性患者，选择治疗方案时应充分考虑妊娠因素，制订适宜的疗程，计划适宜的妊娠时间。目前大多指南尚无足够的相关证据，综合考虑各项因素时常难以决策。国外文献表明替诺福韦酯的疗效好、高耐药屏障和妊娠安全性，是较好的选择。拉米夫定也具有妊娠安全性，但随着其用药时间的延长，选择性耐药发生率高也是不能不面对的问题。

2 妊娠期HBV感染的管理与治疗

2.1 妊娠期新发慢性乙型肝炎的治疗。

对妊娠早期新发现的HBV感染者，应对其感染状况进行评估。决定是否开始治疗时需全面考虑对母体和胎儿的利弊，以及是否是妊娠早期（孕前3个月）。对这类患者是否进行抗HBV治疗主要取决于母体肝病程度（是否是既有炎症活动，又有纤维化）；如果母亲有发生重型肝炎的危险，通常推荐进行抗病毒治疗。而大多育龄期女性患者只是轻度的肝脏病变，其抗病毒治疗通常延至分娩后才进行。由于大多育龄期女性HBV感染者处于免疫耐受期（HBV DNA载量高，ALT正常，肝活组织检查显示无肝炎活动），通常不必进行抗病毒治疗，妊娠早期缺乏抗病毒治疗适应证。而且，有学者观察到慢性HBV无症携带状态对所生婴儿并无影响[7]。但白晓霞等[8]对HBV携带孕妇的调查结果与此有差异，发现HBsAg和HBeAg双阳性且HBV DNA阳性孕妇新生儿感染率为11.19%(16/143)，明显高于HBsAg单阳性且HBV DNA阳性组(1/71，1.41%)，差异有统计学意义(χ2=6.21，P＜0.05)。HBV DNA阳性组新生儿感染率(7.94%，17/214)高于HBV DNA阴性组(1.03%，2/195)，差异有统计学意义(χ2=10.86，P ＜0.01)。对HBsAg伴HBV DNA阳性的孕妇采用乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白联合免疫可降低胎儿的宫内感染率[9]。

2.2 妊娠早期乙型肝炎患者的抗病毒治疗

目前尚无推荐用于妊娠妇女的抗HBV治疗药物。但当正在进行抗H B V 治疗的女性患者怀孕时，就需要做出是继续维持治疗至孕期结束还是立即停药的选择，整个孕期的所有医疗决策，均应将母亲和胎儿的健康作为独立的考察因素。对胎儿的长远考虑，主要是关注妊娠早期的药物治疗对胎儿成长的危险性；对母亲的考虑主要是关注停止或改变药物治疗对其短期和长期疗效的不利影响。通常，母亲的健康状况也可影响胎儿的健康，如母亲肝脏有明显纤维化，因其停药后有疾病暴发和发生失代偿性肝病的危险，因而应维持抗病毒治疗。

2.3 抗病毒治疗中怀孕女性患者的处理

继续治疗、改变方案还是停止治疗？如果决定对治疗过程中怀孕女性患者继续进行抗病毒治疗，那么是否需要选择进行更多妊娠体内试验的药物，换句话说就是是否应选择妊娠安全性更高的药物进行治疗是一个问题。基于妊娠安全性,美国食品与药品监督管理局(FDA)将拉米夫定和恩替卡韦界定为C 类药物,替比夫定和替诺福韦酯界定为B 类药物[3]。新近Kakogawa等[10]应用恩替卡韦对妊娠女性进行抗病毒治疗获得成功。如果患者有意愿，可在分娩后重新开始治疗。妊娠期最常用的两种药物是拉米夫定和替诺福韦酯，拉米夫定因其在兔妊娠头3个月体内试验显示的毒性作用被FDA划分为C类药物。但是因其是第一个被批准用于抗HBV治疗的口服药物，积累了大量的临床经验，APR资料也进一步证实了其临床的妊娠安全性，因而得到推荐。替诺福韦，虽然其临床应用经验尚少，但其被FDA界定为妊娠B类药物，而且具有耐药屏障高的附加值（目前尚无耐药报道）。另一FDA界定的B类药物是替比夫定。姚展成等[11]对替比夫定阻断HBV宫内感染效果和安全性进行了研究，认为慢性HBV感染孕妇在孕晚期服用替比夫定能有效降低HBV宫内感染的发生率，且对孕妇无不良影响。Han等[12对229例HBeAg阳性、HBV DNA超过107拷贝/m孕母进行20～32周的替比夫定600 mg/d治疗（135例），并设94例对照组，所有婴儿均在出生6h内注射200 IU乙型肝炎免疫球蛋白，随后进行0、1、6个月的20 μg乙型肝炎疫苗免疫预防，28周时检测婴儿各相关指标，结果显示替比夫定治疗可明显降低孕妇的HBV DNA和HBeAg水平，使ALT复常；其在治疗第4周时HBV DNA水平即显著下降，并持续至治疗第12周，33%（44/135）治疗组孕妇在分娩时HBV DNA水平低于检测限（500拷贝/ml，PCR法），而对照组无一例达此水平；随访至产后7个月的结果显示，其婴儿围产期感染率亦明显低于对照组（0比8%，P=0.002）；仅在HBsAg阳性婴儿体内检测到HBV DNA，两组间抗-HBs水平无明显差别；整个治疗和随访期内尚未发现母体和婴儿有不良反应。

与改变治疗药物相比，对治疗过程中怀孕女性患者停止治疗可能更恰当，特别是对希望避免孩子面临潜在风险的孕妇。那么完全停药的孕妇将面临什么样的风险呢？慢性HBV感染自然史研究结果中尚无妊娠相关资料；有限的临床资料提示，极少数患者在孕晚期可发生严重HBV感染相关并发症，已有无症状患者发生肝功能衰竭而需要肝移植治疗的报道[13]。对妊娠患者停药危险性的研究均是无对照的研究。我们对停药相关危险性的认识大多来自早期非妊娠、非进展期肝纤维化女性患者的试验资料，这些早期研究中，部分患者可能是已完成疗程停药，患者HBeAg仍然阳性，随访证实其有HBV DNA突破，但临床上并无明显的肝炎发作。相比之下，那些基线时即有明显肝纤维化或肝硬化的患者，在治疗过程中突然停药则可引起肝功能失代偿。总体上，对妊娠女性持续进行抗病毒治疗带来不良反应的危险性还算是低的，但在妊娠头3个月，特别是对尚无进展性肝纤维化的孕妇应停止治疗以防止胎儿在孕早期暴露于治疗药物，并对母亲进行密切监测。

2.4 妊娠末期患者的处理

2.4.1 原则

专家们认为妊娠患者孕末期HBV DNA高于107拷贝/ml，应在联合免疫的基础上应用核苷（酸）类药物进行抗病毒治疗。鉴于通过乙型肝炎免疫球蛋白复合免疫（出生12h内注射乙型肝炎免疫球蛋白并于出生6个月内进行3次乙型肝炎疫苗免疫）可预防大多母婴垂直传播感染，大多专家认为围产期HBV感染主要发生于分娩时。这个发现就引出一个问题：我们是否可以通过分娩前的抗病毒治疗降低病毒载量来达到阻止围产期传播呢？Zhang等[14]发现母体HBV DNA载量与婴儿HBV感染密切相关，通过乙型肝炎免疫球蛋白联合乙型肝炎疫苗联合免疫降低母体HBV DNA水平来降低HBV的垂直传播率是可行的，分娩方式及母体肝功能情况与HBV垂直传播无关。

2.4.2 妊娠末期抗HBV治疗的依据

对HBsAg阳性、具病毒血症的孕妇孕末期进行抗病毒治疗是否可阻止围产期感染呢？目前尚未达成相关共识。对该类患者进行孕晚期抗病毒治疗以阻止或降低其围产期感染率的处理主要是基于对其他病毒感染的抗病毒治疗理念。在HIV感染孕妇，抗逆转录病毒药物（包括拉米夫定）在降低病毒母婴传播显示出相当疗效。

2.5 妊娠期HBV感染患者的处理原则

对妊娠期HBV感染处理的推荐原则包括检测孕前3个月乙型肝炎出现与否的常规产前检查，如果母亲无炎症活动，则对其生产婴儿进行疫苗免疫；母亲在整个孕期勿需免疫，尽管对母亲孕期进行免疫被认为是安全的，也被认为是应对获得性感染的举措。对孕早期肝炎活动的患者，应对母亲HBV感染状况进行评估，包括肝组织、HBV相关血清学指标及血小板计数；如果患者确实有HBV活动（ALT明显升高，病毒学高载量），或有肝硬化可疑（血小板计数降低或影像学证据），则不分孕期，均应进行抗病毒治疗。如无治疗适应证（ALT水平低，病毒载量低），连续监测以防因妊娠而出现肝炎的暴发。这种肝炎的暴发在孕晚期至产后6个月均有可能发生，与孕产妇年龄无关，而且不能为拉米夫定所控制[3]。

随后，对持续到孕中期末（孕26～28周）均应对HBV DNA水平进行定量监测，以便随时决定是否需要进行相关治疗，也为确保孕晚期能通过抗病毒治疗维持病毒低水平和降低围产期感染赢得了时间。如孕妇刚进入孕晚期（28～30周）出现高病毒载量（超过107拷贝/ml)，鉴于相关资料有限，应充分权衡利弊后开始进行抗病毒治疗；一旦开始治疗，则应持续至孕期结束，根据患者意愿，也可延长至产后数月；但治疗常因孕妇怀孕后的心理变化而中断。抗病毒治疗应持续至产后何时停药尚不清楚，有资料显示持续治疗至产后1个月，但在临床工作中，通常持续治疗至产后6个月。无论治疗至何时停药，肝炎暴发的危险性尽管小，但仍然存在，所以停药后仍应密切监测至少6个月。另一个影响持续抗病毒治疗时间的重要因素是母亲对母乳喂养的愿望，但相关安全性研究资料尚缺乏，因而对正在进行抗病毒治疗的母亲，不推荐进行母乳喂养。

在决定对孕末期患者进行抗病毒治疗时，其孕早期围产期感染状况应纳入考虑。如该孕妇前一次妊娠未发生围产期感染，孕妇病毒载量超过107拷贝/ml，是开始进行抗病毒治疗的适应证（与首次孕产处理类似）。但是如果该孕妇以前发生过胎儿围产期感染，那么发生再次围产期感染的危险性增加；对此类患者，强烈推荐于孕末期进行抗病毒治疗。

3 对哺乳期HBV传播的预防

虽然早期的研究结果提示哺乳可传播HBV，但新近更多的研究结果显示，母乳喂养和配方奶喂养者中新生儿获得性HBV感染率相似。当前指南推荐，未进行抗病毒治疗的HBV感染母亲，在婴儿采用免疫预防措施的情况下可进行母乳喂养[3]；但对在进行抗病毒治疗的母亲，不推荐进行母乳喂养。参照药物说明书，不推荐在应用拉米夫定和替诺福韦防止HIV-1获得性感染的母亲进行母乳喂养。虽然众所周知，拉米夫定和替诺福韦可通过母乳排泌，但并未证实母乳喂养可引起多高的婴儿暴露量，因而其总体安全性尚知之甚少。

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