谢青 汤伟亮

上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科

1 概述

肝功能衰竭（又称肝衰竭）是由多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群[1]。肝功能衰竭是临床常见的严重肝病症候群，以病情重、进展快、治疗难、治疗费用高、病死率高为特征，是严重危害我国国民身体健康的疾病之一。

引起肝功能衰竭的病因很多，包括肝炎及非肝炎病毒、药物及有毒物质、急性妊娠脂肪肝、HELLP综合征、自身免疫性肝炎、肿瘤细胞广泛浸润和细菌感染等均可引起肝功能衰竭。在我国，病毒性肝炎特别是乙型病毒性肝炎是其主要致病原因，其次是肝毒性药物诱发的肝损伤，自身免疫性肝炎、Budd-Chiari综合征及Wilson病等[2]。

近年来，随着对肝衰竭的研究不断深入，在诊断、预后判断和治疗方面已经取得了长足的进步，特别是人工肝及肝移植的广泛开展，在很大程度上降低了肝衰竭患者的病死率。但由于社会及经济等方面的原因，仍有许多患者死于肝功能衰竭，如何提高疗效从而进一步降低病死率依然是国际性的难题。所以，进一步揭示其发生发展规律和机制，探索肝衰竭早期预警、早期干预、预后评估从而采取适当的干预治疗措施就显得尤为关键。

2 研究进展

目前肝功能衰竭的治疗手段主要包括：规范化的综合内科治疗包括抗病毒的治疗时机、药物选择、治疗优化和长期管理；人工肝支持系统的优化组合和新型人工肝的进一步研发和临床验证；肝移植术包括肝细胞移植等外科手术介入等。

2.1 肝衰竭的抗病毒治疗

乙型肝炎病毒感染是我国肝功能衰竭的最常见病因，与其他原因所致肝功能衰竭不同，对于乙肝相关肝衰竭患者的治疗除了规范化的综合内科治疗外，是否应进行抗病毒治疗成了近年来研究的热点。

既往认为免疫病理损伤是肝衰竭患者病情发展的关键，乙型肝炎病毒在肝衰竭发病过程中只是起启动作用，所以抗病毒治疗并没有引起学者们足够的重视。但随着对肝衰竭特别是乙型病毒性肝炎引起肝衰竭致病机制的深入研究，越来越多的学者意识到病毒在机体内持续复制而诱发亢进的免疫应答是肝衰竭的主要致病因素，起着主导作用，所以越来越多的专家学者主张应及时及早地进行抗病毒治疗以控制病情的发展。

在乙肝相关肝衰竭抗病毒治疗的历程中，先后有过中药如氧化苦参碱、细胞因子类如胸腺肽、干扰素及非核苷类广谱抗病毒药物，但终因临床效果不佳、有致病情加重的危险及不良反应多等原因，限制了其在临床上的使用。随着核苷类抗病毒药物的问世，由于其具备安全耐受性好、抑制病毒强、起效快等诸多优点，受到越来越多专家学者的广泛关注。

目前大量研究表明，乙肝相关肝衰竭在内科综合治疗的基础上加用核苷类药物抗病毒治疗后能够快速有效地抑制病毒复制、降低病毒载量，缓解过强的免疫反应，减轻肝细胞炎症，促进肝组织的修复，改善肝脏功能及患者临床症状，从而达到缓解病情、降低病死率的目的。同时在使用核苷类药物抗病毒治疗过程中较少出现不良反应，患者的耐受性良好。

Miyake等对37例基因型B型乙型肝炎病毒感染所致急性肝衰竭患者的回顾性队列研究表明，10例应用拉米夫定进行抗病毒治疗组患者的生存率显著高于未行抗病毒治疗的对照组（70%比26%），且治疗组全身炎症反应综合征的发生率显著低于对照组[3]。

Jochum等对6例急性肝衰竭患者的研究显示，应用恩替卡韦抗病毒治疗后患者HBV DNA明显下降，病理显示肝细胞变性坏死明显减轻，其中有5例患者获得HBsAg的血清学转换，且患者耐受性好，无不良反应[4]。

一项对130例应用拉米夫定治疗的乙肝相关肝衰竭患者的回顾性队列研究表明，治疗组的生存率显著高于对照组（P=0.0021），治疗前高病毒载量的患者病死率显著高于低病毒载量患者（P=0.019）。对预后影响因素应用COX比例风险回归模型进行分析发现，MELD分值20～30的患者，早期应用拉米夫定抗病毒治疗可以显著降低患者的病死率，而对于MELD分值＞30的患者，并不能改善患者的预后。同时MELD分值30～40的患者应用拉米夫定治疗，HBV DNA水平的快速下降是预测预后较好的指标之一。所有患者耐受性良好，提示拉米夫定是乙肝相关肝衰竭抗病毒治疗的安全有效的药物[5-6]。

同时也有研究报道表明，在肝衰竭患者病程的早期或者在胆红素上升至20 mg/dl前应用拉米夫定，可以有效改善预后，降低患者的病死率，但在病程晚期或胆红素水平超过此数值时，则并不能明显改善患者的临床症状和病死率。所以在肝衰竭早期进行抗病毒治疗是关键，可降低病死率，尤其对以明确的肝炎病毒复制引起肝损伤为主要原因的患者，为保护未受感染的肝细胞免于病毒感染，控制病情发展，抗病毒治疗是必要的。但对于肝衰竭晚期患者，由于各种难治性并发症和继发性损伤，疗效较差。故一旦决定使用抗病毒治疗，应及早进行[7]。

2.2 人工肝

人工肝支持系统是治疗肝衰竭有效的方法之一，其治疗机制是基于肝细胞的强大再生能力，通过一个体外的机械、理化和生物装置，清除各种有害物质，补充必需物质，改善内环境，暂时替代衰竭肝脏的部分功能，为肝移植再生及肝功能恢复创造条件或等待机会进行肝移植[8]。

目前人工肝支持系统主要分为非生物型、生物型和混合型3种。

非生物型人工肝是以机械被动去毒为主的人工肝支持方法和技术。目前已在临床上广为开展的方法包括血浆置换、血浆吸附、血液透析、血液滤过、白蛋白透析吸附等。实践证明，这些方法在肝衰竭的辅助治疗中有一定的作用，能够有效地暂时部分替代肝脏功能，改善肝脏内环境，促进肝细胞的再生，为等待肝移植创造时机和机会。

生物型人工肝是以培养肝细胞为基础的体外人工肝支持系统或装置，是将肝细胞培养技术与血液净化技术相结合的产物，其基本原理是将体外培养增殖的肝细胞，置于特殊的生物反应器内，利用体外循环装置将肝衰竭患者血液或血浆引入生物反应器，通过反应器内的半透膜与肝细胞进行物质交换和生物作用。就目前生物型人工肝本身而言，仅以培养肝实质细胞为材料，难以应对肝衰竭发病机制的复杂性，尤其是参与了免疫因素的重型肝炎[9]。事实上，迄今生物人工肝对肝衰竭的治疗作用与机制尚未得到充分的研究与阐明。这些均制约和影响着生物人工肝治疗肝衰竭及其疗效的评价与提高[10]。

非生物型人工肝及生物型人工肝治疗肝衰竭各有优劣，两者在实验室研究及临床研究均取得了重大进展。作为混合型人工肝系统，是将两者有机地相互结合，集非生物型人工肝的解毒和生物型人工肝的合成、代谢和转化等作用于一体，旨在充分利用各种人工肝支持方法的优点，克服各自的缺点，满足临床肝衰竭患者人工肝辅助支持治疗所需的效果，可以比较全面地替代肝脏解毒、生物合成和分泌代谢等功能，从而获得高效而完善治疗效果[11]。混合型人工肝一直被认为是今后人工肝领域的重要发展方向，其今后的发展令人期待。

2.3 肝/干细胞移植

肝移植仍是目前治疗肝衰竭最有效的手段之一。但由于供体器官严重不足， 很多患者都在等待合适的供体器官，其中一些患者在等待供体器官的过程中死亡。由于肝脏的再生潜力很大，移植肝细胞能在受体内表达正常肝功能以促进自身肝再生恢复从而能提供即时有效的肝功能，可能为宿主肝脏的再生恢复赢得时间，从而可使患者有时间等待肝移植，甚至有可能避免肝移植。所以肝细胞移植被认为可以作为一种有效手段来对肝移植前后肝功能进行支持甚至是可以替代肝移植治疗肝功能衰竭的可行方法[12]。

肝细胞移植具有一肝多用，细胞来源较广，移植技术简单，即使移植失败对受体的影响也十分微小等优点，因而受到越来越广泛的重视。此外，肝细胞可以低温保存，可在急诊情况下应用，这也是肝移植无法比拟的。近年来，肝细胞移植在治疗肝衰竭及代谢性肝病方面取得了一定的疗效，已显示出很大的潜力[13]。

一项对肝细胞移植治疗急性肝衰竭的研究表明，急性肝衰竭患者接受了肝细胞移植后血氨和胆红素水平明显降低、肝性脑病和心血管不稳定症状得到改善，甚至有患者的肝功能得到完全恢复。作为肝脏移植的桥梁，不少患者在肝细胞移植10天左右成功地接受了肝脏移植[14]。

Pietrosi等总结了全世界的27例肝衰竭患者接受肝细胞移植的临床病例，结果提示肝细胞移植治疗后大部分患者病情有不同程度的好转[15]。

Fisher等总结了世界范围内20例慢性肝衰竭患者和37例急性肝衰竭患者接受肝细胞移植的临床资料，结果表明肝细胞移植治疗确有一定疗效，但仍尚须进行设计良好的前瞻性对照试验及扩大病例数以进一步明确[16]。

Stutchfield等总结了在9个研究中心进行干细胞移植的53例患者的情况（其中包括47例慢性肝衰竭患者，6例是部分肝切除后肝残余量不足患者），患者通过外周静脉、门静脉或肝动脉进行了干细胞移植，随访3～18个月后，可观察到MELD评分、Child-Pugh评分、血清胆红素、血清白蛋白和国际标准化比值（INR）均取得了明显的改善[17]。

3 争议问题与发展方向

虽然目前对于肝功能衰竭的治疗取得了相当大的进展，肝衰竭患者的病死率也较前有所降低，但仍有很多问题有待于深入研究及思考。

首先，对于乙肝相关肝衰竭患者抗病毒治疗方面，诸如药物种类和用药时机的选择、耐药的发生及处理、安全性、对长期临床结局的影响等仍是目前争议的问题。并且由于目前有关乙肝相关肝衰竭抗病毒治疗的研究多为临床回顾性分析，没有严格的随机对照研究，加上样本量小、随访时间短，缺乏循证医学的证据，因此很难准确评价某一药物的确切疗效。因此进一步进行大样本、前瞻性的研究将对乙肝相关肝衰竭患者的抗病毒治疗疗效的科学评价具有重要指导意义。

其次，尽管人工肝作为等待肝移植提供过渡支持的效果已经显现，但这不应该成为人工肝唯一的目标。如何提高和扩展人工肝的功能与作用，为肝衰竭患者提供关键与全面的治疗作用必须加以重视[18]。同时细胞来源是目前人工肝开展进一步临床研究与应用的瓶颈，尽管人肝细胞是最佳选择，但其来源相对缺乏，目前包括猪肝细胞、肿瘤来源肝细胞、永生化肝细胞、干细胞等多种途径细胞来源研究正在进一步开展之中。相信随着研究的不断深人以及相关交叉学科的快速发展，如细胞生物技术、生物材料的发展，必能带动在细胞源和生物反应器等方面取得突破，人工肝的性能也必然会不断地改进与优化，同时合理地将非生物人工肝和生物活性成分相结合，构建出高效而完善的混合型生物人工肝，提高肝衰竭的疗效，关于人工肝治疗肝衰竭方面的研究可能会在不久的将来取得突破性进展[19]。

再次，肝细胞移植在目前供肝缺乏的情况下，可以作为肝移植治疗的辅助治疗手段，为肝功能衰竭与肝移植之间架起桥梁，为患者自体肝细胞的恢复、再生和增殖创造机会和时间，同时也为患者争取到等待供肝的时间[20]。肝细胞移植虽然已成为肝衰竭治疗途径的有益补充前景令人振奋，但目前其临床应用受到肝细胞来源紧缺、肝细胞冻融后活力降低等因素的制约，须要有针对性地进一步发展和探索[21]。目前临床肝细胞移植应用的主要障碍仍是细胞来源问题，目前有希望用于肝细胞移植的研究主要还包括永生化肝细胞和干细胞，尤其是肝干细胞体外培养与扩增技术是近年研究热点。同时寻找更具有增殖能力的肝细胞成为了目前肝细胞移植研究领域的关键课题，需要今后寻找更加可靠、优化的细胞源以及合适的移植方式[22]。所以如果在肝细胞来源和细胞保存方面取得进一步突破性进展，可解决细胞和器官移植供者不足、免疫排斥的问题，在治疗肝功能衰竭方面的应用前景将更为广阔，将可能进一步替代肝移植治疗[23]。相信随着细胞生物学，组织工程学的发展和研究的深入，肝细胞移植将成为肝功能衰竭患者一种有效和重要的治疗手段。

在肝功能衰竭采取多元化综合治疗的基础上，早期、合理处理肝衰竭的各种并发症以提高其存活率已成为不容忽视的一个重要问题，尤其是肝衰竭并发感染的早期识别、早期干预将对疾病重症化的阻止极为关键。临床上如何识别一些症状不典型的感染、何时使用抗生素、如何用抗生素、如何预防感染等已成为未来肝功能衰竭处理中的一大难点和热点。

综上所述，尽管近年来对肝功能衰竭的认识和处理已取得了较大进展，但肝功能衰竭至今尚无特效的治疗方法，目前仍强调综合的治疗方法。当前在人工肝、肝细胞移植等方面的治疗研究正崭露头角，而更具针对性、更高效的治疗方法是未来肝衰竭治疗研究的重点方向。我们有理由相信关于肝衰竭治疗方面的研究可能会在不久的将来取得突破性进展，从而使我国肝功能衰竭的诊治水平迈入一个新的台阶。

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