赖爱萍 陈文鹤

1 上海体育学院运动科学学院（上海 200438）

2 浙江体育职业技术学院

肥胖是指体内脂肪细胞数目增多或体积增大，脂肪（主要是三酰甘油）堆积过多，使体重超过标准体重20%以上的病理状态[1]。随着对其发病机理和抗肥胖治疗研究的不断深入，人们发现脂肪组织不仅仅是能量贮存的场所，而且是一个重要的内分泌器官[2]。脂肪组织中的脂肪细胞和其它相关细胞所分泌的生物活性物质，称为脂肪细胞因子。2005年，日本研究人员Fukuhara等[3]分离出一种可增加糖耐量的新型脂肪细胞因子，称为内脂素，认为其可能在肥胖相关的胰岛素抵抗和2型糖尿病发病机理中占重要地位。但随着作者2007年将该篇文献从《Science》撤回[4]，围绕内脂素是否具有类胰岛素作用及其在肥胖研究领域是否存在潜在医学意义等方面的争议不断。本文就目前国内外关于内脂素与肥胖、运动对内脂素影响的研究作一综述，为更好地认识该脂肪因子在肥胖调节过程中的作用提供借鉴，为肥胖和胰岛素抵抗的运动治疗提供新的视角。

1 内脂素的命名和结构

Fukuhara等[3]对两名正常女性皮下脂肪和内脏脂肪中8000多个cDNA的PCR产物进行筛选并测序，发现了一个与先前在淋巴细胞中发现的前B细胞集落增强因子（pre-B cell colony-enhancing factor ，PBEF）的5’非编码区序列相同的cDNA片段。该PBEF高表达于腹部脏器脂肪组织，且与脂肪堆积有关，故命名为内脂素（visfatin），之后发现其在细胞内还发挥尼克酰胺磷酸核糖转移酶（nicotinamide phosphoribosy-ltransferase，Nampt）的作用[5]。所以，内脂素有 visfatin、PBEF和Nampt 3个英文名称。

内脂素的mRNA有大小分别为2.0、2.4和4.0 kb的转录产物，均可被有丝分裂原诱导及放线菌重复诱导，其中，2.4kb的转录产物占优势[6]。人类该基因位于染色体7q22.1和7q31.33之间，分子 量 为 52kDa， 编 码 491 个 氨 基 酸[7]（national center for biotechnology information accession number AAA17884）。它包含11个外显子与10个内含子，所有的外显子/内含子剪接点均符合AG/GT规律。内脂素同源二聚体晶体结构的发现[8]对于解释其作为磷酸核糖转移酶和脂肪因子功能很有意义。

2 内脂素的功能

2.1 催化作用

内脂素可以催化烟酰胺转变成NAD生物合成反应中限速步骤的作用物——烟酰胺单核苷酸（nicotinamidemononucleotide， NMN）， 是 烟 酰 胺NAD 补救途径的关键酶之一。van der Veer 等发现血管平滑肌细胞成熟过程中内脂素表达上调，并能通过调控沉默信息调节因子（silent information regulator，SIRTs）的活性，参与细胞的增殖、分化及凋亡等过程[9]，故也被称为“长寿基因”[10]。

2.2 炎症和免疫过程的调节作用

巨噬细胞是参与炎症反应的主要细胞之一，与成熟脂肪细胞相比，巨噬细胞不仅更高的表达多种趋化因子和内脂素，而且还是内脏白色脂肪组织中内脂素的主要来源[11]。之后发现氧化低密度脂蛋白（oxLDLs）、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、白介素 -6（IL-6）等炎性因子均可上调细胞内脂素表达[12，13]，肥胖无糖尿病者脂肪组织内脂素mRNA表达与巨噬细胞特异性标记物CD68的表达显著相关[14]。且在一些免疫系统病理生理情况下（如急性肺损伤[15]等）可见患者内脂素升高。这表明脂肪细胞源和巨噬细胞源的内脂素可能是一个重要的前炎性因子和免疫调节器，其在胞外发挥的细胞因子样作用和胞内发挥的酶的作用可能与此相关[16]，研究表明[17]内脂素可以通过触发细胞因子的产生和k基因结合核因子（nuclear factor-k-gene binding，NF-kB）的活化而发挥其免疫调节作用。

2.3 类胰岛素作用

类胰岛素作用是内脂素与肥胖相关最密切的一个功能，也是目前争议最多的。

Fukuhara等[3]发现具有2型糖尿病特征的KKAy肥胖小鼠内脏脂肪内脂素mRNA表达增加，内脂素杂合子小鼠血糖耐量试验中血糖浓度较正常小鼠高，对血糖的耐受力较后者低。在不改变血胰岛素浓度的情况下，重组内脂素注射下的正常小鼠血糖浓度显著降低，且与注射量呈正相关。同时发现，内脂素还可以结合并启动胰岛素受体，但在竞争结合力试验中与胰岛素结合的位点不同。这些结果说明内脂素具有类胰岛素的降血糖作用，但以另一不同的方式刺激胰岛素受体。然而该研究显示内脂素水平在生理条件下很低，空腹和餐后仅分别为胰岛素水平的10%和3%，同时不受空腹和进食的影响，可见内脂素对血糖的影响可能并不大[18]，激活胰岛素受体的可能是其他一些如脱甲基酯化苯醌B-1等具有类胰岛素作用的小分子化合物[19]。最近的动物实验中也未发现循环内脂素与体内糖代谢指标有明显相关[20]，说明内脂素是否真正具备类胰岛素功能有待进一步证实，而且即使该功能真的存在，仍需对其信号分子作更深入的研究。

3 内脂素与肥胖

3.1 促进脂肪细胞分化

内脂素能促进前脂肪细胞中甘油三酯的合成与聚集，增加了PPAR- γ等脂肪细胞分化关键因子的表达[3]，并能对脂肪组织产生直接效应[21]，说明内脂素可以通过旁分泌或自分泌途径，促进前脂肪细胞的分化和脂质的储存。

3.2 肥胖个体的内脂素水平及减肥后内脂素的变化

Araki[22]等发现日本肥胖儿童血浆内脂素浓度高于正常对照组，且与内脏脂肪面积相关，认为血浆内脂素水平是反映肥胖儿童内脏脂肪堆积量的良好指标。成年肥胖者也呈现出比正常对照组更高水平的内脂素浓度（P = 0.0006），并有随年龄增长而下降的趋势[23]。

肥胖个体血清内脂素水平升高与胰岛素抵抗、血压和炎症因子有关，因此与增加2型糖尿病和心血管病风险有关[24]。但 Pagano等[25]却发现肥胖者血浆内脂素浓度显著低于正常对照组。Hallschmid等[26]报道人体脑脊髓液内脂素水平随体脂升高而下降，认为这是由于肥胖个体内脂素通过血脑屏障的能力减弱，中枢神经系统内脂素水平不足或抵抗，与肥胖的发病机理有关。此外，研究发现通过运动或控制饮食减肥的肥胖男女血内脂素水平随体重的下降而下降[27，28]，而一项关于胃减肥术致肥胖男女体重下降的调查结果显示，其血内脂素水平反而比之前升高了[29]，这可能与减肥手术后肥胖者体重丢失量和腰围变化有关[30]。出现上述截然不同的两种结果的原因可能是样本量、研究对象、个体遗传、减肥方法等不同造成的。此外，内脂素检测的不同方法[31]及实验时样本的处理[32]等也是影响研究结果的因素之一。

4 内脂素与运动

运动作为一种应激源，对机体会产生复杂的应激效应，通过一系列复杂的新陈代谢的变化来影响人体的体重、组成和基础代谢。目前运动引起脂肪细胞因子变化的研究焦点主要集中于瘦素和脂联素等，而关于内脂素对运动的反应和适应研究较少。

4.1 内脂素与急性运动

目前只有两篇文献报道了急性运动对人体内脂素的影响。

Frydelund-Larsen等[33]将 15名平均年龄 25岁的健康男子分为运动组（8人）和对照组（7人），检测进行3小时60%VO2max的自行车运动结束后即刻、3h、4.5h、6h、9h和24h时腹部皮下脂肪组织内脂素mRNA表达，发现在运动后3、4.5、6h时内脂素mRNA表达显著增加，是运动前和安静组的3倍（P = 0.001），而在输注重组人类IL-6的模拟运动实验中，发现与输注安慰剂组相比，脂肪组织内脂素mRNA表达并未受影响。这提示运动恢复期皮下脂肪组织内脂素可能有代谢调节作用。而运动组活检骨骼肌内脂素mRNA表达和血浆内脂素水平并没有伴随脂肪组织内脂素mRNA的变化而变化，提示急性运动引起的内脂素代谢调节作用可能并不是通过内分泌途径而是通过旁分泌途径作用于脂肪组织。

Jurimae等[34]让9名优秀男子青年赛艇运动员完成两次测试（运动测试和安静对照测试），两次测试间隔时间为1周。运动测试期间要求运动员进行一次持续时间为2h的赛艇训练（距离为20.7±1.4km，强度为 80.2±1.6%HRmax），之后休息30min，安静对照测试期间连续保持2.5h的安静状态，检测两次测试的基础值、2h、2.5h的血浆内脂素水平。结果发现运动测试2.5h时血浆内脂素下降（-10.0%， P < 0.05），而对照测试时随着时间推移内脂素无变化。运动后即刻测得的血内脂素水平与完成的距离相关（r = -0.76，P < 0.05）。这提示为满足运动引起的能量供应需求，急性运动后内脂素水平的降低可能与其参与了胰岛素敏感性的调节，提高了脂肪组织中葡萄糖的摄入有关。这似乎表明内脂素作为能量负平衡的外周标志可作为急性运动能量消耗的代谢反应信号。

4.2 内脂素与运动训练

Choi等[35]对 48名超重或肥胖、年龄在30～55岁的韩国非糖尿病女性进行了12周运动干预（包括每周5次持续时间为45 min、强度为60%～75%VO2max的有氧运动和20 min的抗阻力练习），观察其血浆内脂素水平的变化，结果发现肥胖女性基础内脂素水平比超重女性高，12周运动干预后，内脂素水平随体重下降而降低，认为结合了有氧和抗阻力的减肥运动计划能明显降低超重或肥胖韩国妇女血内脂素水平。然而本研究没有进行饮食评估，而部分体重丢失可能是饮食变化的缘故，因此很难确定到底是运动还是体重丢失引起了内脂素的变化。

另一项研究[36]比较了15～30岁高加索人种肥胖无糖尿病组（18人）和2型糖尿病组（13人）12周有氧运动干预（每周4次、强度为75%VO2max、持续时间1h）前后血浆内脂素水平。干预前两组血浆内脂素水平相似，运动后两组均下降，2型糖尿病组下降更多。且后者基础水平内脂素与体脂百分比（r = -0.933）及HDL-C （r = -0.893）成负相关。虽然该研究注意到了饮食控制这一条件，但受试者训练前后VO2max变化不大，这就很难评价该有氧运动干预是否真正有效，同时样本量不大、缺乏皮下脂肪和内脏脂肪内脂素mRNA表达的检测等成为该研究的局限。

虽然以上对人体的研究似乎表明急性运动能提高健康机体内脂素mRNA的表达，而运动训练能降低血内脂素水平，但是近来对大鼠进行的一项有关衰老的研究发现[37]，规律性的运动训练能通过提高老年大鼠内脂素水平提升沉默信息调节因子1（SIRT1）的相对活性从而延缓衰老对机体的损害，这与人体研究的结果完全相悖。而且人体研究中基本没有控制饮食的影响，也没有提供让人信服的证据来证明内脂素的变化究竟是由运动引起还是由体重降低引起的。因此，今后的研究中结合考虑这些因素将有助于进一步阐明有氧运动对血内脂素水平的影响。另外，运动中内脂素调节也是未来值得研究者关注的焦点，有研究[38]认为磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）可能是存在于骨骼肌和心肌中内脂素的重要调节器。

5 总结

目前对内脂素晶体结构的认识能很好地解释其催化作用，但是有关其炎症和对免疫过程的调节作用及类胰岛素作用方面的研究仍存在许多疑问，对内脂素在体内和离体的研究中也存在相互矛盾的结论，尤其是对其类胰岛素作用存在许多争议。内脂素是通过哪种途径参与炎症和免疫过程的调节作用的？它是如何结合和激活胰岛素受体发挥类胰岛素作用的？其进入循环的步骤和机制究竟是怎样的？为了更好地阐述其功能、调节机制和可能的临床价值，今后还需要更严格的控制实验条件进行详细深入的研究。此外，内脂素与肥胖的关系到底怎样，Fukuhara等观察到的内脂素在内脏脂肪组织高表达是否具有一定偶然性？选取的样本是否并不具备充分代表性和说服力？内脂素是否主要由内脏脂肪组织分泌等问题仍需进一步研究来证实。更值得关注的是目前有关运动干预对肥胖个体内脂素影响的研究还很少， 运动对内脂素的影响及其生物学意义尚不清楚，而有关研究[39，40]发现的内脂素基因多态性可能可以作为肥胖的内在易感因素，说明内脂素的基因多态性在一定程度上可能影响体内糖脂代谢和肥胖，决定了肥胖和糖脂代谢能否改变的先天易感性，但这一易感性是否可以象Plin基因等一样能通过运动加强或阻止，能否最终调节运动对肥胖个体减肥的效果和程度，迄今为止未见报道。对该领域的进一步研究将会为肥胖和胰岛素抵抗的运动治疗提供新的视角。

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