刘树雷 何 威 王儒鹏 (新桥医院皮肤科,重庆400037)

免疫毒素(Immunotoxins,Its)作为肿瘤靶向治疗的策略之一,是将具有导向能力的载体与具有细胞毒性的分子组合而成的具有特异性杀伤能力的杂合分子,被称为“生物导弹”[1]。因此,在构建免疫毒素时,既要寻找具有细胞选择性的定向“载体”,又要筛选高效的毒素“弹头”。目前研究认为,免疫毒素杀伤肿瘤细胞主要通过以下两种方式[2]:一是通过与细胞表面受体结合,进入胞内抑制蛋白质合成而发挥作用;二是毒素蛋白直接作用于细胞膜,使得细胞内容物泄漏,终致细胞死亡。本文主要从作用靶点的选择,弹头与载体的设计以及两者的连接方法等几个方面综述免疫毒素构建的研究进展。

1 免疫毒素作用靶点的选择

免疫毒素研究最大的障碍是缺少特异性分子标志。目前,已知的肿瘤分子标志物还没有仅表达于肿瘤细胞而不表达于正常细胞。因此,寻找合适的作用靶点是免疫毒素构建的关键。目前,对免疫毒素作用靶点研究最多的主要有以下四类受体。

1.1 神经肽受体 目前发现,神经肽受体主要过度表达于肿瘤细胞表面[3]。选择神经肽受体作为免疫毒素治疗靶点有以下优点[4]:该受体在多种肿瘤细胞表面表达增强,而在其他正常组织表达百分比较少;另外,与此类受体结合的配体目前已发现的较多。所有神经肽受体可以作为肿瘤治疗靶点的主要有四类[4]:①蛙皮素受体-2,主要表达于肺癌、乳腺癌、结肠和直肠癌;②血管活性肠肽(VIP)受体-1,主要表达于肺癌和乳腺癌;③神经加压素受体,主要表达于胰腺癌;④胃泌素受体(Gastrin receptor),主要表达于胰腺癌。……