屈爱静 郭素丽 王伟

（陕西师范大学体育学院 陕西西安 710062）

精氨酸与心血管疾病及其运动干预的研究进展①

屈爱静 郭素丽 王伟

（陕西师范大学体育学院 陕西西安 710062）

本文采用文献资料法，对左型精氨酸(L-Arginine, L-Arg)与心血管疾病以及运动中补充精氨酸对心血管疾病的影响进行了综述归纳，旨在通过本文的综合整理能对心血管疾病的治疗提供一定的研究价值。

精氨酸 心血管疾病 运动 研究价值

精氨酸是一种半必需氨基酸，体内通常以具有生理活性的左型精氨酸( L- Arginine, L- Arg)的形式来发挥其生物学功能，其代谢主要有两种途径：一是直接或间接参与尿素循环，即在精氨酸酶作用下，分解为鸟氨酸和尿素；二是参与机体Arg/NO途径，即在一氧化氮合酶(NOS)作用下，分解为等分子的瓜氨酸和NO。其中NO是一种血管舒张因子，可通过作用于cGMP (鸟苷酸环化酶)引起平滑肌松弛，血管扩张，血压降低并抑制血小板聚集、粘附[1]。因此，通过L-Arg/NO代谢途径转变成NO，对防治高血压、动脉粥样硬化等一系列心血管疾病起到十分重要的作用，而运动与L- Arg补充有机的相结合，也可能成为治疗心血管疾病的新靶点。

1 精氨酸与心血管疾病

1.1 精氨酸与高血压

高血压患者的内皮细胞会存在不同程度的功能障碍，其表现在乙酰胆碱(Ach)等扩血管物质引发内皮依赖性血管舒张能力下降，而补充L-Arg可以松弛离体血管。1980年，Furchg ott等[2]首次提出内皮衍生舒张因子( EDRF)概念之后，EDRF又被证实即为NO。俞晓丽等[3]通过测定242例高血压患者血清中的NO含量发现，高血压患者血清中NO的含量与病情严重程度有关。NO是内皮细胞合成最重要的血管活性物质，具有强大的扩张血管作用，可能机制是当NO至内膜下的血管平滑肌时，激活血管平滑肌内鸟苷环化酶，其活性提高，促进磷酸鸟苷环化产生cGMP，细胞内cGMP的浓度增加，激活依赖cGMP的蛋白激酶，抑制蛋白酶的磷酸化作用，使肌球蛋白轻链去磷酸化，细胞内Ca2+浓度下降，收缩蛋白对Ca2+的敏感性减弱，肌细胞膜上K+通道活性下降，致使血管舒张。高连如等[5]报道在原发性高血压患者中，给予静脉滴注平L-Arg均动脉压明显降低，心率加快，血浆内皮素(ET)降低，cGMP活性增高。因此，L-Arg不仅可以通过Arg/ NO途径产生NO，使高血压症状得到缓解，而且还可通过提高心率，增加心输出量，对血压起一定的调节作用。

1.2 精氨酸与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化主要特征是其内膜上有斑块的形成，内膜的损伤会引发内皮功能的紊乱，内膜增厚，细胞外基质堆积及脂质堆积。其中血管内皮功能紊乱将会引发一系列生理学病变，如内皮通透性增加、 血管舒张功能障碍、与内皮生长有关的生长因子和细胞因子异常分泌及调节异常，血小板黏附和聚集，炎细胞黏附和浸润，脂蛋白氧化修饰等功能异常[4]。在这种病理状态下，会使NOS活性增加，NO以非活性的形式被释放或被氧化分解，因而，通过提供更多的NO合成的底物L-Arg给内皮细胞，可达到抗动脉粥样硬化的目的。经Arg/NO通路生成的NO，不仅是正常血管组织NO的主要来源，而且也是血管内皮依赖性舒张的主要介导分子。当NO分泌不足时可导致血管内皮功能障碍，血小板、中性粒细胞在内膜黏附、聚集，血管内膜异常增生，并发生病变[6]。潭小进等实验也证明了高脂血症血浆中和动脉粥样硬化血管壁L-Arg相对不足，补充LArg可增加血管壁L-Arg的含量。另外，L-Arg也可降低血脂胆固醇进而使粥样硬化斑内胆固醇含量减少，阻止斑块进展，甚至可使斑块面积缩小，有研究表明给家兔额外补L-Arg可缩小冠状动脉斑块面积和降低斑块内的胆固醇含量[7]。因此，适当补充L-Arg可使动脉粥样硬化症状的得到改善。

1.3 精氨酸与血栓疾病

血小板的活化是血栓形成的重要疾病机理之一。在血小板内也存在Arg /NO通路，血小板质膜上的L-Arg转运是血小板Arg/NO通路的一个潜在调节点[9]。Valera等研究结果表明，人血小板存在一特异的L-Arg转运系统以提供足够的L-Arg供内源NO的合成，L- Arg通过一高亲和载体介导的过程进入血小板，有Na+依赖性的特点，该转运系统对Arg有一结合常数Km和最大转运速Vmax，具有饱和性，因而，L-Arg的浓度波动对NO的合成起调节作用。提示L- Arg在控制血栓形成方面具有重要作用。有实验证明，口服L-Arg后二磷酸腺苷（ADP）诱导血小板[Ca2+]升高的幅度和钙波动的峰值降低[11]。其原因可能是口服 L-Arg 导致血中L-Arg水平升高，血管内皮细胞释放NO增多，激活血小板的可溶性鸟苷酸环化酶，使血小板的基础cGMP升高。另有报道，cGMP可以抑制凝血酶诱导的血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIa纤维蛋白结合位点暴露。纤维蛋白原受体αⅡbβ3为血小板表面的跨膜糖蛋白，血小板在静息状态下，GPⅡb/Ⅲa胞浆区的α与β亚基之间有一门冬氨酸和精氨酸形成的盐桥(D-R)，D-R的存在使GPⅡb/Ⅲa处于非信号转导状态；当盐桥断裂时GPⅡb/Ⅲa进入信号转导状态，与纤维蛋白原结合，引起血小板活化、聚集[9]。此外，L-Arg在所有的氨基酸中具有最强的促胰岛素分泌的作用，而胰岛素也可通过激活血小板鸟苷酸环化酶，升高血小板内cGMP水平，抑制血小板聚集。因此，L-Arg通过生成NO使其具有抑制血小板聚集、平滑肌细胞增生、单核细胞黏附和黏附分子表达等作用，从而可防止血管壁发生粥样硬化和血栓的形成。

1.4 精氨酸与心肌缺血再灌注

机体各种原因造成的局部组织器官的缺血，常使组织细胞发生缺血性损伤，但在动物试验和临床观察中也发现，在一定条件下恢复血液再灌注后，部分动物或患者细胞功能代谢障碍及结构破坏不但未减轻反而加重，因而，将这种血液再灌注后缺血性损伤进一步加重的现象称为缺血再灌注损伤。

王天辉等[7]通过对高频阈上电刺激大鼠离体心脏建立离体心肌相对缺血/ 再灌注模型进行研究，结果提示，L-Arg对心肌相对缺血/再灌注损伤具有保护作用，可能机制为：(1)L-Arg可通过促进NO的产生，扩张冠脉，改善微循环，减轻细胞膜脂质过氧化损伤；(2) L-Arg可通过增加NO的释放，下调心肌细胞和内皮细胞表面粘附分子的表达，减少中性粒细胞的趋化、粘附，减少CK（肌酸激酶）、LDH（乳酸盐脱氢酶）的释放，从而阻止中性粒细胞介导的损伤；(3)L-Arg在体内也参与蛋白质的合成，因此在心肌缺血/再灌注期也可能作为能量转换的底物，维持ATP 的合成，增加能量供给。此外，在缺血再灌注的离体鼠心缺血前的再灌注液内加入NO前体L-Arg，还可使三磷酸肌醇(IP3)生成减少，肌浆网生成减少，降低细胞内钙浓度，进而减轻对心肌的损害[12]。在温血停跳液内加入L- Arg能改善再灌后的左室功能，减少心肌ICAM和E2selectin的表达，减轻血管内皮炎症反应。因此，补充L-Arg对心脏缺血再灌造成的心肌损伤具有保护效应。

1.5 精氨酸与心力衰竭

心力衰竭是由于心肌收缩能力减弱，从而使心脏的血液输出量减少，不足以满足机体的需要，并由此产生一系列症状和体征。一般认为，NO会对心肌收缩功能有一定的影响，其作用受NO剂量依赖性双相反应，当NO的浓度在生理状态下时可以促进和维持心肌的收缩功能，但是过高的NO浓度则会使心脏的收缩功能减弱。

有研究报道，在心衰患者及心衰实验模型中，衰竭的心脏会使NO生物活性下降，NO依赖的冠状动脉舒张功能受损，eNOS表达减少，认为NO在心衰中发挥心脏保护作用，NO生物活性的下降 (至少部分因nNOS减少所致)，促进了心脏功能不全。Koifman等报道，12例Ⅱ~Ⅲ级充血性心力衰竭患者在1h内恒速静脉注入L-Arg20克可明显升高心输出量，全身血管阻力及平均动脉压下降，心率不变，并且用L-Arg治疗也改善了心力衰竭患者的血管反应性。提示L- Arg通过其代谢途径合成NO，可缓解心力衰竭的症状。但是，心衰时衰竭心脏iNOS活性及表达增加,而iNOS激活后催化生成高浓度NO，会对心肌造成损伤，其产生病理作用：(1) NO长时间作用于线粒体，不可逆性地抑制线粒体功能，造成细胞能量代谢障碍，导致心功能受损；(2) NO可与氧气生成 ONOO-，后者是强氧化剂，可造成细胞脂质过氧化，蛋白质酪氨酸硝基化，巯基氧化；ONOO-亦具有负性肌力作用，介导促炎因子引起心功能障碍；(3) NO促进心肌细胞凋亡，导致心功能受损。对于nNOS有研究发现它可以促进心脏迷走神经传导、增加乙酰胆碱释放、增强对迷走神经刺激的反应性。在对充血性心衰患者进行研究可提示，衰竭心脏nNOS mRNA和蛋白表达增加，活性增强，可能对抗eNOS表达及活性的下降[11]，因而，这也说明L- Arg在充血性心衰心脏功能失调中具有重要的意义。

2 运动、精氨酸与心血管疾病

运动是NO合成的有效刺激因素，一定的运动训练能使NOS表达增强，NO含量升高。大量研究也证实了适宜的运动对高血压等心脑血管疾病具有一定防治作用，主要机制是运动增加各种活性物质的释放进而提高NOS的活性和表达，使NO合成释放增加。机体会产生大量NO 以满足血流量增大对NO的需求，L-Arg作为NO的底物其消耗也会增加。Arg/ NO途径是体内合成NO的主要途径，血液中的Arg/ NO途径具有调节血压和血流的功能，骨骼肌中Arg/ NO途径主要参与骨骼肌收缩与代谢的调节。运动促进NO产生的原因可能是：（1）机体对运动产生了适应性,运动中血流量和血管切压力增大是NO需求量增加的直接因素；（2）运动能增强NO的氧化作用,促进骨骼肌收缩以及增大血流量[10]。

席翼等研究了耐力训练对安静状态和短时间渐增负荷下血清氨基酸的影响，结果发现，安静状态下耐力训练组血清L-Arg结果发现，安静状态下耐力训练组血清L-Arg含量显著高于对照组，但在短时间渐增负荷的力竭性运动后，耐力训练组血清L-Arg含量基本上保持不变，而对照组血清L- Arg含量显著上升。一般认为短期急性运动增加NO的浓度，而长时间训练则提高血液和骨骼肌生成NO的能力。运动中Arg/NO途径会受到Arg浓度、NOS活性以及NO代谢灭活三个因素的调控，虽然L-Arg浓度在Arg/NO途径中不起关键作用，但在一些耐力运动中，能将L-Arg与运动训练有机的结合，可以使骨骼肌，心肌中毛细血管密度增加并且还会促进血管新生。Junichi等[9]通过对大鼠进行为期6周耐力训练，发现与训练组相比，训练结合补充L-Arg不仅可提高骨骼肌、心肌的毛细血管密度，而且可通过外源性NO上调血管内皮生长因子(VEGF)的蛋白表达，促进血管新生，而训练组只产生毛细血管密度增大的效应。提示骨骼肌、心肌的毛细血管密度增加以及血管的新生可以预防和改善心血管疾病的发生。马运超等研究表明运动时血浆活性物质充分，心血管活性物质可调节骨骼肌微细血管的密度和加强微细血管的舒缩能力，而血管保持较强的舒缩作用，有利于运动时骨骼肌的血液供应，防止微血管血栓的形成。运动中的NOS既可催化合成NO，也能产生超氧阴离子，张靓等的实验证明在不同运动负荷状态下，L-Arg缺乏时NOS生成超氧阴离子，LArg充足时可减少超氧阴离子的生成。提示补充L-Arg可调控运动中血流量、清除氧自由基，对心肌和血管有一定的保护作用。

另外，在运动中补充L-Arg可通过Arg/Urea循环维持运动中机体氮平衡，其作为眯的唯一提供者，能和甘氨酸在眯基转移酶的作用下生成胍乙酸,胍乙酸在肝脏经甲基化形成肌酸，这为运动中所需肌酸提供了重要来源。因此，补充L-Arg不仅与心血管疾病有治疗作用，而且与运动能力也有密切关系。

3 展望

总之，一方面，L-Arg通过Arg/ NO代谢途径产生NO可改善心血管疾病的症状，而运动与L-Arg的有机结合可能在治疗心血管疾病方面会有新的突破，但是对于补充L-Arg的时间，量数以及运动强度大小仍不十分明确，还需要进一步的深入研究。另一方面，L-Arg还可通过自身、前体及其相关代谢产物形成不同代谢途径，在免疫系统，神经系统，生殖系统以及消化系统的研究中也具有重要意义。此外，依据 L-Arg在体内的代谢机制及其生理作用，可能在人类健康与疾病、运动与营养机能调控以及基因表达方面也有很大的前景。

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Exercise, L- Arginine and of Cardiovascular Disease Research

Qu Ai-jing Guo Su-li Wang Wei
(Physical Education Institute,Shanxi Normal University,Shanxi Xi'an 71006)

This paper uses the literature material law to records for the type of left Arginine (L-Arginine,L-Arg)and cardioascular disease, and sports supplement for cardioascular disease Arginine reviewed the effect of induction, this paper aims to the comprehensive consolidation in the treatment of cardiovascular diseases can provide certain research value.

L-Arginine；Cardiovascular disease；Sports；Research value

G804.5

A

2095-2813(2011)12(b)-0009-03

屈爱静（1986-），女，河南焦作人，在读硕士研究生，研究方向：运动生理学。

郭素丽（1987-），女，山西长治人，在读硕士研究生，研究方向：运动生理学。

王伟（1985-），男，陕西户县人，在读硕士研究生。