兰海涛，罗树春，张 明，吴 琦

(四川省医学科学院·四川省人民医院肿瘤科，四川 成都 610072)

肺癌是一种常见的肺部恶性肿瘤，近年来发病率和病死率均迅速上升，其死亡率己占癌症死亡首位，而其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌总数的80%～85%，且患者就诊时多为晚期，失去手术机会，只能接受放化疗或姑息治疗。标准的一线化疗方案是以铂类为主的联合方案，但有效率仅30%左右。培美曲塞(PEM)为抗代谢类抗癌药，因其作用于与叶酸合成有关的多种酶而被称为“多靶点抗叶酸制剂”［1，2］。多项临床研究的亚组分析均显示非小细胞肺非鳞癌(腺癌、大细胞癌或其他特殊类型)患者接受PEM治疗获益显著，提示病理类型可能对该药的疗效具有预测价值。2006年7月至2011年7月我们观察了临床使用PEM联合铂类治疗局部进展期和转移性肺非鳞癌的临床疗效和不良反应，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2006年7月至2011年7月我院收治的经病理学或细胞学证实的非小细胞肺非鳞癌患者65例，其中男38例、女27例，年龄29～75岁。美国东部肿瘤协作组(ECOG)患者体能状态评分≤2分，ⅢB期20例，Ⅳ期45例。使用 PEM+顺铂(DDP)治疗30例(治疗组)，紫杉醇+DDP治疗35例(对照组)，两组男女构成相似(χ2=0.054，P=0.816)，年龄相近(t=0.391，P=0.697)，体力状况相近(χ2=0.023，P=0.878)，肿瘤分期相似(χ2=0.910，P =0.340)，脑转移情况相似(χ2=0.180，P=0.671)，可以认为两组患者基本情况均衡，具有可比性。

1.2 治疗方法 ①化疗方案:治疗组给予PEM 500 mg/m2加入生理盐水100 ml中静脉滴注10～30分钟，第1天;DDP 75 mg/m2分第1～3天给药，每21天重复。对照组给予紫杉醇135 mg/m2加入5%葡萄糖液250 ml中静滴3小时，第1天;DDP 75 mg/m2分第1～3天给药，每21天重复。②预处理及对症治疗:治疗组在治疗前1天、当天和治疗后1天口服地塞米松3.75 mg，以减少皮疹发生;治疗前1周开始口服叶酸0.4 mg/d，服至末次化疗结束后21天;首次治疗开始前1周肌肉注射维生素B121000 μg，治疗期间每3个周期重复1次。对照组在紫杉醇给药前12和6小时各口服地塞米松7.5 mg，给药前30分钟地塞米松10 mg、西米替丁400 mg静冲，苯海拉明40 mg肌肉注射。

1.3 观察指标 两组至少完成2个周期化疗评价疗效。参考实体瘤的疗效评价标准评价疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)及进展(PD)，总有效率(RR)=(CR例数+PR例数)/总例数×100%。按照美国国立癌症研究所常规毒性判定标准(2.0版)评价药物毒性(分0～Ⅳ级)。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件，数据用t检验、χ2检验，以α =0.05为检验水准。

2 结果

2.1 近期疗效评价 治疗组CR3例，PR15例，SD7例，PD5例，RR60.00%;对照组 CR2例、PR10例、SD14例、PD9例，RR34.29%。两组RR比较差异有统计学意义(χ2=4.298，P=0.038)。

2.2 主要毒性反应 Ⅲ～Ⅳ级血液学毒性和非血液毒性脱发、肌肉关节疼痛发生率，治疗组明显较低，分别为6.67%、23.33%和10.00%，对照组分别为31.43%、71.43%、42.85%。两组比较差异均有统计学意义(均P＜0.05)。其余非血液学毒性主要表现为胃肠道反应和疲乏，无明显肾毒性和心脏毒性，两组比较差异均无统计学意义(均P ＞0.05)。

2.3 脑转移 治疗组4例脑转移患者脑转移病灶缩小，而对照组患者脑转移病灶未见缩小，差异有统计学意义(P=0.003)，见图1。

图1 PEM+DDP治疗脑转移CT影像 a:治疗前；b:治疗后

3 讨论

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，而其中占多数的NSCLC患者中，约65%就诊时已为局部晚期或出现远处转移。晚期NSCLC的治疗是以化疗为主的综合治疗，以铂类为基础联合第三代抗癌药物是治疗NSCLC的标准方案，研究表明以紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨为代表的三代含铂联合方案治疗非小细胞肺癌疗效相近［3，4］。PEM是一种新型的多靶点抗叶酸药物，作用于叶酸依赖性代谢途径中的多个酶，包括胸苷酸合成酶(TS)，二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶等，它们均是重要叶酸依赖性辅酶，涉及嘌呤和胸腺嘧啶核苷合成的整个过程。PEM通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，影响肿瘤细胞的DNA和RNA的合成，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤细胞生长［5，6］。

多项研究显示PEM联合铂类较三代含铂化疗方案，在NSCLS中具有相似或更好的疗效，明显较低的Ⅲ～Ⅳ级药物相关性血液学毒性，进一步亚组分析还显示对不同组织类型NSCLC化疗反应不同［7～10］。PEM联合DDP较其他三代含铂方案治疗非小细胞肺非鳞癌具有明显治疗获益，但在鳞癌治疗组则没有观察到这种差别。虽然没有相关随机临床试验证实，但推测PEM活性与不同组织亚型肺癌的胸苷酸合成酶(TS)的表达相关，肺鳞状细胞癌高表达TS，而腺癌等非鳞癌则低表达TS。

本研究观察PEM联合DDP与紫杉醇联合DDP治疗晚期非小细胞非鳞癌的疗效和不良反应，结果表明，治疗组有效率RR60.00%，对照组34.29%。PEM联合DDP具有更好的近期疗效，两组RR(CR+PR)比较差异有统计学意义(χ2=4.298，P=0.038)。本研究同时观察到PEM治疗组中4例脑转移患者化疗后颅内病灶明显消退(见图1)。肺癌脑转移占实体瘤脑转移的40% ～60%，预后往往很差，而由于血脑屏障的存在，通常化疗在肺癌脑转移治疗中作用有限。本研究观察到PEM对颅内转移病灶有很好缓解作用，与国外文献报道相符［11，12］。不良反应方面，治疗组在Ⅲ～Ⅳ级血液学毒性和非血液毒性中脱发、肌肉关节疼痛发生率明显较低，治疗组分别为6.67%、23.33%、10.00%，对照组分别为31.43%、71.43%、42.85%，两组比较均有统计学意离(均P＜0.05)。其余非血液学毒性主要表现为胃肠道反应和疲乏，无明显肾毒性和心脏毒性，两组比较均无统计学差异(均P＞0.05)。

本研究显示PEM联合DDP治疗晚期非小细胞肺非鳞癌有更好疗效，对脑转移有效，不良反应小，具有更好的耐受性。PEM是目前一线治疗肺非小细胞非鳞癌的理想方案，也是肺癌维持治疗药物理想选择。随着PEM和包括TKI制剂在内的多个靶向治疗药物用于临床，晚期NSCLC的治疗会更趋于合理化、个体化。

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