陈令松 ，徐金格 ，张秋荣 ，张桂华 ，黄一虹 ，李兰云 ，李永胜 ，宋文炜

1.徐州医学院第二附属医院血液科，江苏 徐州 221006；2.徐州医学院附属医院血液科，江苏 徐州 221006

基因重组人红细胞生成素（rhEPO）在肾性贫血中的治疗价值，已经得到充分肯定，但对于血液病贫血的治疗价值尚无明确结论。目前，rhEPO价格仍较昂贵，选择有治疗价值的适应证，不仅有利于提高临床疗效，也更符合我国经济卫生学的要求，减少不必要的医疗纠纷。为了探讨rhEPO治疗血液病贫血的临床疗效和影响因素，尤其是血清红细胞生成素（sEPO）对rhEPO疗效的预测，笔者对2002年1月～2008年12月收集的112例血液病贫血患者应用rhEPO治疗情况进行总结报道，着重探讨sEPO水平与其临床疗效的关系，为合理应用rhEPO提供临床经验和理论根据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2002年1月～2008年12月收集的血液病贫血患者112例，年龄11～82岁，中位年龄46岁。112例患者中，恶性血液病合并贫血者90例，其中，男48例，女42例；包括急性白血病36例，其中，急性淋巴细胞白血病16例、急性非淋巴细胞白血病20例，处于缓解期22例、非缓解期14例；慢性粒细胞白血病12例，慢性期7例、加速/急变期5例；多发性骨髓瘤（MM）22例，缓解期10例、非缓解期12例；淋巴瘤10例，缓解期6例、非缓解期4例；骨髓增生异常综合征（MDS-RA）10例。良性血液病合并贫血22例，其中，再生障碍性贫血（AA）10例，慢性病贫血（ACD）12例。所有患者的诊断均符合《血液病诊断及疗效标准》[1]。入选病例标准：血液病合并贫血，并且血红蛋白<100 g/L，持续2周以上。排除标准：肾性贫血、缺铁性贫血、溶血性贫血、各种失血性贫血及用rhEPO不足1个疗程者。对照组15例，选自健康体检者。

1.2 方法

所有112例符合入选条件者均给予rhEPO治疗，用法为6000～10000 IU，皮下注射，每日1次或隔日1次，连用10～20 d。一般体重>50 kg者用10000 IU（国产药物益比奥），体重≤50 kg者用6000 IU（进口药物利血宝）。均以总用药量10倍的为1个疗程。

EPO水平测定：空腹采集研究对象非抗凝血3 ml，分离血清后-18℃冰箱保存备检。EPO试剂盒由天津德普诊断产品有限公司提供。采用美国产IMMULITE1000全自动化学发光仪检测血清EPO水平。

1.3 疗效判定标准

初诊病例采用配对分组对照，复诊病例采用自身历史对照，最低用药1个疗程、最多3个疗程进行疗效分析，3个疗程达不到有效标准者作为无效病例，则放弃rhEPO应用。在其他治疗措施相同的情况下，加用rhEPO后血红蛋白对比对照升高20 g/L以上、或输红细胞量减少50%以上为有效，否则判为无效。

为观察rhEPO疗效与sEPO水平的关系，将这些患者中sEPO的水平按是否高于正常参考值的5倍分为高、低水平两组，比较rhEPO临床疗效与血清EPO水平的关系。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0统计学软件进行分析。计量资料以均数±标准差（）表示，多组间的比较采用方差分析，多组间的两两比较采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血液病贫血患者sEPO水平

各种血液病合并贫血患者的sEPO水平见表1。白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤经过化疗后取得基本缓解者，sEPO水平低于这些血液肿瘤的未缓解期，差异有高度统计学意义（P<0.01）。虽然血液肿瘤患者经过化疗取得缓解，但其血清sEPO水平与对健康照组比较，仍有增高，差异有统计学意义（P<0.05）。未缓解的血液肿瘤（包括MDS）患者和再生障碍性贫血组sEPO水平高于健康对照组，差异有高度统计学意义（P<0.01）。慢性病贫血患者的sEPO水平与肿瘤缓解组相当，高于健康对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

表1 各种血液病贫血患者sEPO水平（）

表1 各种血液病贫血患者sEPO水平（）

注：与肿瘤未缓解组比较，*P<0.01；与健康对照组比较，#P<0.05，※P<0.01

组别 例数3852101215血液肿瘤缓解组血液肿瘤未缓解组再生障碍性贫血组慢性病贫血组健康对照组血红蛋白水平（g/L）115.0±13.155.3±6.557.2±4.289.2±6.3125.4±32.4 EPO（mIU/ml）55.2±36.2*#286.5±78.3※356.6±48.4※95.1±26.2#22.1±8.5

2.2 血液病贫血患者rhEPO治疗的临床疗效比较

2.2.1 rhEPO治疗疗效与疾病状态的关系 结果表明血液肿瘤缓解后和慢性病贫血组应用rhEPO的效果优于肿瘤未缓解（包括MDS）以及再生障碍性贫血组，差异有高度统计学意义（P<0.01）。 见表 2。

表2 rhEPO治疗后各组患者疗效比较（例）

2.2.2 rhEPO治疗疗效与sEPO水平的关系 以sEPO水平高于正常参考值5倍以上作为高水平组，低于5倍正常参考值为低水平组。结果表明，sEPO低水平组有效率高于高水平组，两组比较，差异有高度统计学意义（P＜0.01）。见表3。

表3 rhEPO治疗疗效与sEPO水平的关系（例）

2.3 不良反应

所有应用rhEPO的患者，均未发生发热及胃肠道反应等不适，特别观察了rhEPO对血压和血液肿瘤病情的影响，未发现不良作用。

3 讨论

临床应用rhEPO治疗实体瘤和MM等肿瘤性贫血，已有较多文献报告，并且取得了较为肯定的临床疗效[2-3]。而用rhEPO治疗其他血液肿瘤贫血（包括MDS-RA）、AA和ACD等的相关文献较少，且临床疗效差异较大[4-6]。笔者对不同体重患者，分别给予不同产地、不同剂量的rhEPO治疗血液病贫血，总有效率61.6%，国产和进口产品的疗效未发现有明显差异。而不同病种间的疗效却有显著差异，血液肿瘤缓解后和慢性病贫血疗效明显高于再生障碍性贫血和血液肿瘤未缓解者（P<0.01），难治性贫血（MDS-RA）疗效也很差，部分病例初期应用有效，以后病情复发或进展时再用则无效。笔者前期已对不同血液病患者的sEPO水平作了初步研究，现在根据患者sEPO水平的高低，进行分组比较，提示sEPO低水平组疗效明显优于sEPO高水平组 （P<0.01）。将病种和sEPO联系分析，显示sEPO高水平组主要见于AA、MDS-RA和血液肿瘤未缓解者，而sEPO低水平组主要见于慢性病贫血和血液肿瘤缓解者。所以笔者认为rhEPO治疗血液肿瘤的疗效在不同的患者差别很大，sEPO水平的高低是预期疗效的重要实验室判断指标。sEPO高水平者反映患者骨髓对EPO的生理刺激反应性减低，故对外源性rhEPO治疗反应不佳。对这类患者的贫血无确切疗效，而且相对价格较贵，不宜常规或首选应用。而对于sEPO水平相对较低的ACD和血液肿瘤缓解者，有较为肯定的升血红蛋白作用，并且起效较快，可以显著减少红细胞的输注量，具有肯定的临床应用价值，值得常规应用。

rhEPO临床疗效差，可能主要与机体本身造血功能状态有关，AA和MDS存在干细胞缺陷和免疫异常，对sEPO失去反应性，对rhEPO同样不敏感。机体生成更多的sEPO与生物反馈机制有关。白血病、淋巴瘤和MM未缓解时，体内正常红系干祖细胞数量减少，因而rhEPO作用的靶细胞少，所以临床疗效不明显；一旦骨髓中肿瘤细胞数量明显减少，则红系干祖细胞数量增多，为rhEPO发挥作用提供基础。

关于rhEPO的临床应用方法，多数采用6000～10000 IU，每日或隔日1次，皮下注射4～8周，最近沈文香等[7]临床研究提示，采用在8 d内给予100000 IU的冲击疗法，于前2 d分别用20000 IU，与常规方法比较，提升血红蛋白的速度明显加快，没有出现严重毒副作用，值得进一步临床探讨。Osterborg等[8]则采用相对长期的16周疗法：即每周用3次rhEPO，每次150 IU/kg，皮下注射，有效率为67%，与对照组（27%）比较，差异有统计学意义。孟景晔等[9]前瞻性研究rhEPO在预防血液肿瘤化疗所致的贫血中的作用，于化疗前1 d 和化疗后第 2、4、5、7、10 d 各给 rhEPO 10000 IU，并加用琥珀酸亚铁口服，结果表明短期大剂量rhEPO在血液肿瘤化疗时应用，可有效减少患者血红蛋白的下降，减轻贫血。

关于rhEPO应用对白血病等血液肿瘤的生物学影响，涉及临床用药安全性问题，最近受到部分学者关注。冯玫等[10]研究发现白血病细胞有EPO受体表达，这提示应用rhEPO治疗白血病合并贫血时，要警惕rhEPO有刺激白血病细胞增殖的可能性。但Andera等[11]报道2例老年AML-M6患者单用化疗没有取得缓解，加用rhEPO和粒细胞集落刺激因子后取得完全缓解，是否为rhEPO与白血病细胞EPO受体结合后促进分化，值得进一步研究。Mittelman等[12]也通过大鼠骨髓瘤模型动物实验，证实应用中大剂量rhEPO不但不会促进肿瘤生长，反而诱导肿瘤缓解，延长生存期。本研究的rhEPO应用结果，也未发现有促进肿瘤进展或复发作用。所以，对于血液肿瘤患者合并贫血，特别是已经取得缓解的患者，应用rhEPO治疗贫血是安全有效的。而对于AA、MDS及没有缓解的血液肿瘤患者疗效不肯定，不宜作为常规或首选治疗贫血的方法。

[1]张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].3版.北京:科学出版社,2007:131-163,217-235.

[2]Cella D,Dobrez D,Claspy J,et al.Control of cancer-related anemia with erythropoietic agentsta review of evidence for improved guality of life and clinical outcomes[J].Annals of Oncology,2003,14(4):511-519.

[3]Desai J,Demetri GD.Recombinant human erythropoietin in cancerrelated anemia:an evidence-based review[J].B Clinical Hematology,2005,18(3):389-406.

[4]赵恒,邬国和,李东宁,等.促红细胞生成素在治疗恶性血液病贫血中应用[J].实用临床医学杂志,2006,7(5):26-30.

[5]Dammaacco F,Luccarelli G,Prete M,et al.The role of recombinant human reythropoietin alpha in the treatment of chronic anemia in multiple myeloma[J].Rew Clin Exp Hematol,2002,88(1):32-39.

[6]陈令松,张秋荣,陈兴国,等.血液病患者体内促红细胞生成素水平的研究[J].中国现代医学杂志,2008,18(19):2963-2865.

[7]沈文香,陈敏斌,沈刚,等.重组人促红细胞生成素治疗肿瘤化疗中贫血的临床研究[J].南京医科大学学报:自然科学版,2008,28(8):1054-1057.

[8]Osterborg A,Brandberg Y,Molostrolled Y,et al.Randomized,doubleblind,placebo-controlled trial of recombinant human erythropoietin,epoetin Beta,in hematologic malignancies[J].J Clin Oncol,2002,20(10):2486.

[9]孟景晔,黄仁魏,林东军,等.红细胞生成素预防血液肿瘤化疗贫血的初步观察[J].临床用药研究杂志,2004,25(11):1329-1330.

[10]冯玫,李玉翠.红细胞生成素受体在白血病细胞表面的表达和红细胞生成素水平与白血病贫血关系的探讨[J].中国实验血液学杂志,2008,16(6):1265-1270.

[11]Andrea C,Mario V,Maria RV,et al.Complete remisson induced by hingh-dose erythropoietin and granulocyte colony-stimulating factor in acute erythroleukemia(AML-M6 with maturation)[J].Haematologica,2002,87(11):1225-1226.

[12]Mittelman M,Neumann D,Peled A,et al.Erythropoietin induces tumor regression and antitumor immune responses in murine myeloma[J].Proc Natl Acad Sci USA,2001,98(6):5181-5186.