罗 瑾，彭小海，钟 敏，尤庆亮，喻宗沅

(湖北省化学研究院，湖北 武汉 430074)

3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺(3-Amino-2,2-dimethyl-propionamide)是用来构建新型药物阿利克仑(Aliskiren)的末尾关键片段。阿利克仑是诺华公司开发的用于治疗高血压的第二代肾素抑制剂，美国FDA已于2007年5月批准该药上市，是近十多年来国际上高血压治疗领域推出的首个具有新型药理作用机制的药物,为高血压治疗开创了新方向，具有广泛的应用前景[1～3]。3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺由氰乙酸甲酯经双甲基化、氨解、还原合成，已报道的合成路线和工艺都有明显不足之处，如双甲基化采用价贵、毒性大的碘甲烷或剧毒的硫酸二甲酯作为甲基化试剂，且反应收率不高。因此，作者在此以绿色环保且价廉的碳酸二甲酯(DMC)代替碘甲烷或硫酸二甲酯，和氰乙酸甲酯进行双甲基化反应进而氨解、还原合成3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺，拟为3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺的合成开辟一条环境友好、经济实用、操作简便的新路线。

1 实验

1.1 试剂及仪器

碳酸二甲酯(DMC)，氰乙酸甲酯，碳酸钾，氮气，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。

DF-101S型恒温加热磁力搅拌器，101-1AB型电热鼓风干燥箱，DZ-1BC型真空干燥箱，VX-300M型核磁共振波谱仪，Agilent6890型气相色谱仪，ZWF型高压反应釜。

1.2 方法

1.2.1 DMF溶剂中2，2-二甲基氰乙酸甲酯的合成

取10 g(0.1 mol)氰乙酸甲酯加入反应瓶中，再加入2.75 g(0.02 mol)碳酸钾、120 mL DMF、18 g(0.2 mol)DMC。通氮气保护，回流下加热到125 ℃，反应2 h，再加9 g碳酸二甲酯，继续反应3 h。转化率99%，收率80%，纯度98.85%。

1.2.2 高压釜中2，2-二甲基氰乙酸甲酯的合成

取20 g(0.2 mol)氰乙酸甲酯放入2 L的高压釜中，再加入5.5 g(0.04 mol)碳酸钾、300 mL碳酸二甲酯，搅拌转速为240 r·min-1，5 ℃·min-1加热升温到150 ℃，反应8 h后停止加热，蒸除溶剂，得2，2-二甲基氰乙酸甲酯21.6 g，转化率99%，收率90%以上，纯度98.85%。

1.2.3 2,2-二甲基氰乙酸甲酯的氨解和还原

高压釜中加入12.7 g 2,2-二甲基氰乙酸甲酯和自制的1.5 g兰泥镍催化剂、300 mL无水乙醇。通入氨气，搅拌转速为240 r·min-1，5 ℃·min-1加热升温到80 ℃。反应2 h后通入氢气，氢气压强为0.2～0.8 MPa，反应6～8 h。取出反应液蒸干溶剂，得3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺，转化率99%，总收率92%，纯度96.5968%。

2 结果与讨论

2.1 中间体及产物结构表征

2.1.1 2,2-二甲基氰乙酸甲酯结构表征

以DMSO-d6作溶剂、TMS作内标，2，2-二甲基氰乙酸甲酯的1HNMR图谱见图1。

图1 2，2-二甲基氰乙酸甲酯的1HNMR图谱

图1中2.506 ppm为DMSO-d6溶剂峰，3.300 ppm为中水峰，1.557 ppm(s,6H,-CH3)，3.764 ppm(s,3H,-OCH3)。从图1可以确证产物为2，2-二甲基氰乙酸甲酯。

2.1.2 3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺结构表征

以 CDCl3作溶剂、TMS作内标，3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺的1HNMR图谱见图2。

图2 3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺的1HNMR图谱

图2中7.282 ppm为CDCl3溶剂峰，1.483 ppm为中水峰，1.340 ppm(m,2H,-NH2),2.806 ppm(m,2H,-CH2-),1.186 ppm(s,6H,-CH3),7.801 ppm、5.349 ppm(d,2H,-CONH2)。从图2可以确证产物为3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺。

2.2 反应条件的探讨

2.2.1 在DMF溶剂中合成2，2-二甲基氰乙酸甲酯

2.2.1.1 反应温度的影响(图3)

图3 反应温度对2，2-二甲基氰乙酸甲酯合成的影响

从图3可看出，随着反应温度的升高，2，2-二甲基氰乙酸甲酯的收率增大，但超过125 ℃后，收率变化不大。反应温度过高虽然反应速度加快，但会引起副反应，同时若提高反应温度则需要增加溶剂DMF的用量。因此，适宜的反应温度为125 ℃左右。

2.2.1.2 反应时间的影响(图4)

图4 反应时间对2，2-二甲基氰乙酸甲酯合成的影响

从图4可以看出,随着反应时间的延长，2，2-二甲基氰乙酸甲酯的收率增大；但反应超过5 h后，收率反而有所下降。可能是因为反应时间长了副反应增多，导致目标产物收率降低。因此，适宜的反应时间为5 h。

2.2.1.3 催化剂的影响

反应温度为125 ℃、反应时间为8 h，固定其它条件不变，考察催化剂对2，2-二甲基氰乙酸甲酯合成的影响，结果见表1。

表1 催化剂对2，2-二甲基氰乙酸甲酯合成的影响

从表1可以看出，K2CO3是比较合适的催化剂，加少量碘化钾可以加快反应速度。催化剂的用量(以底物质量计)为20%。

2.2.1.4 反应物摩尔比的影响

进行双甲基化反应时理论上DMC与氰乙酸甲酯的摩尔比为2∶1，但在125 ℃下DMC会挥发损失掉一部分，因此必须大于这个比例，同时DMC过量也能加快反应速度。选择适宜的DMC与氰乙酸甲酯摩尔比为3∶1，且DMC分批加入到反应体系中。

2.2.2 2,2-二甲基氰乙酸甲酯氨解、还原合成3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺

2.2.2.1 催化剂的选择(表2)

表2 催化剂对3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺合成的影响

从表2可以看出，采用自制的兰尼镍催化合成3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺的收率较钯/炭催化剂高23%以上，且钯/炭价贵，因此适宜选择自制兰尼镍催化剂。其适宜用量(以底物质量计)为20%。

2.2.2.2 反应时间的影响

一般情况下搅拌转速越快催化氢化速度也越快，结合使用的高压釜性能，设置搅拌转速为240 r·min-1，适宜的温度为70 ℃。考察反应时间对收率的影响，结果见图5。

图5 反应时间对3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺合成的影响

从图5可看出，5 h左右反应基本完成。

2.2.2.3 氨气的影响

大多数氰很容易还原生成伯胺，同时生成仲胺和叔胺等副产物，使反应变得复杂。为了防止仲胺生成，最有效的方法是在氨存在下还原氰，通过通入大量的氨气，能够有效防止仲胺等副产物的产生。本实验通氨气条件下转化率接近99%。氨解、还原反应在高压釜中同时进行，中间产物不经处理,反应总收率由氨解和还原分别单独进行的80%左右提高到92%，且大大简化了操作。

3 结论

以氰乙酸甲酯为原料经双甲基化、氨解、还原三步合成了3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺。在双甲基化步骤中用绿色环保的碳酸二甲酯(DMC)作为甲基化试剂进行反应，氨解、还原反应在高压釜中同时进行，中间产物不经处理,反应总收率由氨解和还原分别单独进行的80%左右提高到92%，且大大简化了操作，为3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺的合成开辟了一条环境友好、经济实用、操作简便的新路线。

[1] Feidman D L,Zelenkofske S,Dinboeck Metal.Use of renin inhibitors,alone or in combination with other agents,for treatment of cardiovascular and other diseases[P].WO，2007/089731,2007-07-28.

[2] Webb R L.Drug combination for treatment of cardiovascular[P].WO，2007/056324，2007-05-18.

[3] Webb R L.Combination chemotherapy containing renining hibitors and antiobesity agents for the treatment of dyslipidemia and obesity[P].WO，2007/048027,2007-04-26.