张 雷 邬义杰 李佳琪 张胜芝

浙江大学流体传动与控制国家重点实验室,杭州,310027

0 引言

无针注射给药是一种无穿刺针头的新型给药技术[1],它将弹簧或高压气体的势能转化为药物的动能,使药物穿透皮肤直至皮内、皮下或黏膜等部位而发挥药效。它适用于大部分市场份额巨大的药品,如胰岛素、乙型肝炎疫苗、流感疫苗、艾滋病疫苗、利多卡因等[2-3]。无针注射具有无针、无痛、无交叉感染、便携、微量、高效、安全、低成本等特点,特别适合有恐针感病人、患日常病的儿童及需长期自我给药治疗的病人(慢性肝炎、糖尿病、肿瘤患者等)。此外,它还能用于重大突发事件(战争、自然灾害、烈性传染病等)的卫生保障、大规模的常规预防接种和野外作业条件下的疾病防治[4]。综上所述,无针注射给药技术的发展前景非常广阔,具有极高的研究、实用价值。

1 无针注射的种类及特点分析

1.1 无针注射器的种类

无针注射器按原理大致可分为四类[5]：超声波给药、离子电渗析给药、电脉冲给药和喷射注射给药。而按注射药物存在形式不同又可分为三类：无针液体注射、无针粉末注射和无针胶体渗析注射。

1.2 机械式无针注射优缺点

本文主要研究的是弹簧式无针液体注射器,其结构如图1所示。它利用压缩后的弹簧释放弹性势能推动活塞,将药液从极小的孔中快速喷射出去,穿透人体皮肤到达体内。其特点如下[5]：①安瓿瓶的射流孔直径仅70～200μm,喷射的液流极细,在高速喷射(150～200m/s)和小剂量注射下,创伤小、无出血,基本感觉不到疼痛;②喷射药液的安瓿瓶是一次性使用的器材,注射时,它只接触外表皮的角质层,降低了交叉感染的风险;③注射器体积较小,携带方便,且药液存储稳定,适合野外使用;④注射器的操作过程简单,不需要专业培训,且给药速度和药效作用速度快,适合家庭常用药物和急救药物的注射。

图1 无针液体注射器结构图

但该无针注射器尚存在以下几个问题[6-7]：①注射到某些神经末梢集中的部位,不可避免地会引起轻微的疼痛感,而对于某些不当操作,无法完全消除交叉感染的风险;②单次注射的剂量较小(0.3～0.5mL),当需要用大剂量药液进行注射治疗时,需要进行多次重复的操作,增加了繁杂性;③针对不同的注射对象和注射剂量,注射深度不可控,限制了其更大范围的推广使用。

国内外无针注射的模拟实验表明[8-9]：药液高速射流穿透皮肤后会形成极小的孔洞。推射的能量决定药液喷射的平均速度值,从而决定小孔的深度。此小孔的深度影响药物的注射效果和病人的疼痛程度。为此,本研究针对造成无针药液注射的三个缺陷进行研究改进,即在增大注射剂量的同时,进一步减少注射时的疼痛感并降低交叉感染的风险。

2 无针注射分析

2.1 注射原理

本文研究的无针液体注射器采用弹簧作为存储和释放驱动能量的元件,如图1所示。根据弹性势能公式可得注射器弹簧的存储势能E0和液体喷射动能P0的表达式如下：

式中,k为弹簧的弹性系数;x为弹簧的压缩量;M为喷射液体的总质量;v0为液体喷射的平均速度;n0、m0分别为弹簧压缩量的起始点和结束点。

根据能量守恒可得

式中,η为常数。

根据式(1)、式(3)可得总动能P是一定值。由式(1)、式(2)、式(3)通过MATLAB仿真得,弹簧势能释放时的射流瓶内压力和射流速度变化过程,如图2所示。

根据式(2)可知：当单次注射剂量小时,喷射出来的液体平均速率较大;反之,当注射剂量较多时,喷射液体的平均速度较小[10]。因此,当每次存储和释放相同的势能时,实验测得随注射剂量增大注射深度逐渐下降,直至无法注射,如图3所示。

2.2 微量疼痛的原因

图2 无针注射喷射压力和喷射速度变化图

图3 相同势能时注射剂量与深度的关系

造成无针注射使用者在注射时产生微量疼痛感的原因很多,主要原因[11]如下：①当药液射流触碰到神经细胞时,会产生瞬间疼痛感,但因液体射流极细,射入体内速度接近于零,对神经细胞没有伤害;②若推射力设计过大,会使药液注射过深,造成较大的不适感,尤其是皮肤娇嫩的儿童和脂肪较少的老年人;③无针注射过程很快,而药液温度低于人体温度,会使病人产生冰冷的不适感;④如患者多次使用同一安瓿瓶,会使射流孔增大,射流液变粗,皮肤的穿透孔变大,造成较强的不适感。

2.3 注射深度分析

采用无针注射器注射时,药液的深度与药液的射流速度与注射对象的阻力相关[8-10],如图4所示。当推射力设计不足或注射部位阻力较大时,会使注射深度太浅,药液没有达到预期的治疗部位或造成部分药液没有注射入人体内部,影响治疗效果。反之,则如上文所述,会增加病人的不适感。为此,合理地设计推射力,并针对不同的对象,使注射深度可调是非常必要的。

图4 相同剂量时喷射速度与注射深度关系

3 可调式无针注射仿真实验

综上分析,设计可调无针注射器必须考虑以下三点,一是单次注射的合适的剂量,二是弹簧的推射力的合理设计,三是设计可根据使用情况对剂量和推射力进行调节的机构。

根据文献[11]可知,目前机械式无针注射器主要参数包括：单次注射剂量(0.1～0.5mL)、安瓿瓶射流孔直径(75～200μm)、药液喷射的平均速率(100～200m/s)及流动雷诺数(5000～58 000,并且药液做层流流动)。进一步分析可知：根据注射剂量的不同和皮肤弹性的差异,注射的深度范围在2.5～9mm,且药物吸收空间部位呈球锥形。

该无针注射器由带推射活塞和射流微孔的安瓿瓶及弹簧预压可调式机构组成。

3.1 安瓿瓶的参数设计

无针注射安瓿瓶的主要参数包括：瓶体直径D 1、推射行程 L1,推射活塞尺寸(l2、d 1)和射流孔尺寸。安瓿瓶的材料选用医用高分子类材料。

3.1.1 安瓿瓶体尺寸设计

安瓿瓶的活塞推射行程L1不宜过大,否则会造成注射时间过长;反之,注射行程过小,则会增大瓶内孔直径D1,造成推射活塞直径加大,动密封的效果变差。具体设计参数见表1。

表1 安瓿瓶的设计参数

3.1.2 推射活塞尺寸设计

安瓿瓶中推射活塞采用医用橡胶密封材料,其结构类似活塞动密封。注射材料为常用的药液,如疫苗、胰岛素等,动力黏度非常低。活塞在推射时产生高速高压的射流,同时也要保证其密封性,防止因药物的泄漏而导致注射失败。此外,推射活塞需阻止外界空气、微生物等进入瓶内以免影响注射效果和注射安全性。安瓿瓶为一次性使用器件,为此,在优化推射活塞尺寸时,除密封性外,无需担心其寿命,而应着重考虑泄漏量。

活塞动密封内外行程的泄漏量公式如下[11]：

式中 ,V2为内行程泄漏量 ;V1为外行程泄漏量;h′o、h′i分别为起始点和当前点的膜厚;μ为水的动力黏度,μ=0.357 N◦s/m2;vo、vi为内外行程速度;h为活塞与管壁的液体膜厚;d p/d x为压力梯度。

根据动密封的液体泄漏量小于5%的要求,通过式(4)、式(5)计算不同型号的安瓿瓶合适的活塞直径和推射行程,结果如表1所示。

3.1.3 射流孔尺寸设计

射流孔是整个安瓿瓶设计中最关键的部位。从有效射流[12]作业角度看,对较理想射流孔的要求如下：①喷射的流束应将压力能有效地转化为对射流表面的喷射力;②射流具有较小的压头损失,喷出流束受卷吸作用小,并保持射流的稳定,以利于对射流表面的作用;③射流孔不易发生堵塞。

如图5所示,射流孔的主要几何参数有：收缩角α,入口和出口过渡形状及倒角的曲率半径R1、R2,出口直径D,射流孔长度与直径比L/D,射流孔长度L及内表面粗糙度等[13]。根据前苏联学者Nikonov通过大量实验得出的此类射流孔的设计原则[14],较理想的参数是 α=13°,L/D=2～4,D=70～ 150μm 。

图5 射流孔结构尺寸

设计多种型号的安瓿瓶,其中注射剂量规格为1mL、0.5mL、0.3mL三种类型的安瓿瓶如图6所示。1mL的安瓿瓶采用多喷孔结构。当单次大剂量注射时,注射入体内的药物就有足够的吸收空间,减少了重复注射次数和患者的不适感。

图6 安瓿瓶结构设计图

3.2 弹簧预压可调机构的改进

由无针注射原理和功能需求分析可知,改进设计无针注射器时应对产生驱动力的弹簧进行可调性分析与设计。

根据流体动力学[15-16]和胡克定律基本公式

可得

式中,ρ为药液的密度;A0为安瓿瓶内孔面积;ΔL为弹簧蓄力压缩量。

综合式(2)、式(6)可得

通过式(7)分析弹簧压缩位移与力的关系,如图7所示。由于弹簧存储和释放势能的变形量ΔL是固定的,即图中 n1点至m1点的长度,储存的弹性势能E1是一定值。

图7 弹簧储能变化图

从图7可见,改变初始蓄能压力,就能改变释放势能的大小。当注射剂量较小或要求注射到皮下较浅部位时,只需减小存储的势能,即弹簧释放势能的位移变成m2至n2的长度,则释放的弹性势能减小为E2。反之,增大蓄能压力,可以存储和释放较大的势能,使大剂量药液注射到皮下较深的部位。因此,驱动机构设计成预压力可调的结构,可实现不同情况下注射深度和剂量可调。其结构如图8所示。

图8 无针注射器预压力调节机构

3.3 安瓿瓶与驱动器参数耦合仿真

整个无针注射器是一个弹性势能转化为药液喷射动能的能量转换系统,可通过Fluent软件仿真验证喷射的效果并测试实际注射深度与弹簧压缩势能的关系。

3.3.1 小剂量注射仿真分析

当采用小剂量药液注射时,可减小弹簧的预压力。采用Fluent软件模拟该种情况下小剂量药液注射到皮肤的位置和速度,其效果如图9所示。可见当预压力调节至300N时,液体射流到皮肤的平均速率仅135m/s,注射的深度也较小,达到了通过调节预压力实现小剂量药液浅层注射的目的。

图9 小剂量低深度注射到皮肤的位置和速度效果图

3.3.2 大剂量注射仿真分析

由上文可知,针对不同的注射剂量需求,可设计多种型号的安瓿瓶,并对大剂量的安瓿瓶采用多喷射口喷射。由于制造过程中存在制造误差,故每个喷射口的尺寸大小有所偏差,导致每个喷射口喷射药液的平均速率不一致。然而,从Fluent仿真结果图(图10)可知,射流孔尺寸的偏差(直径分别为70μm和150μm)对喷射速度的影响并不大,但会对喷射结果造成影响(直径稍大的射流孔注射药液量较多)。

图10 不同直径的喷射口喷射速度仿真图

此外,根据不同型号的安瓿瓶仿真分析可得,当L1为40～50mm、D 1为5mm 时,结果最为理想。由于瓶内液体产生的最高压力约为15MPa,安瓿瓶的壁厚应在3.5mm以上。

3.4 注射深度实验

本文对以上研制的可调式无针注射器进行注射实验。实验对象采用与人体皮下组织密度结构类似的猪肉。注射药水采用低扩散性指示剂。沿注射方向切开被注射的组织,可看到注射的深度。图11所示分别为0.3mL药液和0.5mL药液在不同的注射推力作用下注射深度比较图。注射深度达到17～19mm。

图11 不同剂量的药液注射到同等深度

图12所示为0.2mL药液和0.5mL药液注射到不同深度处药液分布图。其中,小剂量药液注射到皮下浅层部位(7～9mm),大剂量药液注射到皮下深层位置(17～19mm)。

图12 小剂量浅层注射和大剂量深层注射

3.5 注射分布实验

大剂量药液注射后在皮肤内的分布如图13所示。由图 13可见,采用多喷射口安瓿瓶并增大推射力的大剂量注射也能达到一定的深度。

图13 双喷射口安瓿瓶注射药液图

3.6 变深度注射实验

当采用相同剂量的药液(0.5mL)注射时,调节预储能的大小,测定药液在皮下所能达到的深度,弹簧释放的势能与注射深度之间的关系如图14所示。

图14 同剂量(0.5mL)注射时弹簧释放的势能与注射深度的关系

根据标定注射器预储能量与注射深度、剂量之间的关系,也可要求不同剂量药液注射到皮下相同的深度。当药液注射到皮下约15mm深度时,注射剂量与预储能之间的关系如图15所示。

图15 15mm注射深度时注射剂量与弹簧势能关系

4 结语

本文针对机械式无针注射器存在剂量、深度不可调的缺陷,改进设计了其柔性可调的结构。通过Fluent软件对其关键部件进行仿真,初步达到了注射深度和剂量可调的目的。模拟注射实验证明,无针注射器通过调节预储能大小可实现不同剂量、不同深度的注射,扩大了无针注射的适用范围。但本实验还有待于进一步深入研究,如将注射深度的测试精确化;实验的各项指标达到医用器械临床检验的要求;选择更合适注射实验对象,使其在吸收性能上与实际人体皮下组织相一致等。

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