徐 艳，高燕玲，孙 枫

Graves病甲状腺功能亢进症 (甲亢)由于自身免疫、高代谢状态及高甲状腺素的毒性作用等因素，5% ～20%的患者可出现白细胞总数偏低［1－2］，而接受药物治疗的患者特别是抗甲状腺药物 (anti thyroid drugs，ATD)更容易出现白细胞减少，严重时可致粒细胞减少或缺乏［3］。继发严重感染、脓毒血症、败血症甚至诱发甲亢危象［4］，危及生命。本研究回顾性分析我院36例Graves病甲亢合并白细胞减少患者的临床特点，为指导临床治疗及预防白细胞减少的发生提供重要依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 36例Graves病甲亢合并白细胞减少患者均为我院2008年1月—2010年8月门诊及住院患者，不伴其他免疫性疾病。其中男11例，女25例;年龄10～63岁，平均 (39.8±9.7)岁;病程1个月～8年。

1.2 诊断标准 Graves病:在确诊甲亢的基础上，首先排除其他原因所致的甲亢，并结合患者有眼征、弥漫性甲状腺肿、血促甲状腺激素受体抗体 (TRAb)阳性等，可诊断为Graves病。以外周血白细胞＜4.0×109/L为白细胞减少症，外周血中性粒细胞＜2.0×109/L为粒细胞减少症。中性粒细胞＜0.5×109/L为粒细胞缺乏症。

1.3 方法 对36例Graves病患者进行回顾性分析，观察白细胞减少患者的频率与ATD治疗的关系，并研究不同组别患者的血清TRAb水平与白细胞、中性粒细胞计数的关联性。最后观察停药或采取相关升白细胞治疗后，血液中白细胞数的恢复情况。

1.4 统计学方法 血清TRAb水平与白细胞计数、中性粒细胞计数的关联采取直线回归分析。p＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 白细胞减少在Graves病中的频率36例伴白细胞减少的Graves病患者中，15例为在Graves病的早期即出现白细胞减少，占41.7%;21例 (58.3%)为使用ATD治疗后出现白细胞减少，其中甲巯咪唑治疗者13例 (61.9%)，丙基硫氧嘧啶治疗者8例 (38.1%)。

2.2 血清TRAb水平与白细胞计数的关联 为进一步探讨两种情况下白细胞的减少是否与患者体内TRAb水平相关，以判断其白细胞减少是否与自身的免疫功能状态有关，本研究继续分析ATD治疗前后血清内TRAb水平与血液中白细胞、中性粒细胞计数的关联。结果发现，在Graves病伴白细胞减少患者中，其体内TRAb水平与白细胞计数呈负相关 (r=－0.656，P=0.008，见图1)，与中性粒细胞也呈负相关 (r=－0.693，P=0.004，见图2)。提示Graves病患者体内的自身抗体可导致白细胞减少。但药物引起的白细胞减少中，甲巯咪唑治疗组未发现TRAb水平与白细胞、中性粒细胞二者有明显的关联性 (r值分别为－0.332和－0.100，P值分别为0.27和0.70，见图3、4);丙基硫氧嘧啶治疗组中TRAb水平与白细胞、中性粒细胞数同样无关联 (r值分别为－0.212和－0.202，P值分别为0.07和0.09，见图5、6)。

图1 治疗前血清TRAb水平与Graves，病白细胞计数的关联分析Figure 1 Correlation of serum TRAb level with leukocyte numbers of peripheral blood before treatment

图2 治疗前血清TRAb水平与Graves，病中性粒细胞计数的关联分析Figure 2 Correlation of serum TRAb level with neutrophil numbers of peripheral blood in Graves disease before treatment

图3 血清TRAb水平与甲巯咪唑治疗后白细胞计数的关联分析Figure 3 Correlation of serum TRAb level with leukocyte numbers of peripheral blood in Graves disease treated with thiamazole

图4 血清TRAb水平与甲巯咪唑治疗后中性粒细胞计数的关联分析Figure 4 Correlation of serum TRAb level with neutrophil numbers of peripheral blood in Gravesdisease treated with thiamazole

图5 血清TRAb水平与丙基硫氧嘧啶治疗后白细胞计数的关联分析Figure 5 Correlation study of serum TRAb level with leukocyte numbers of peripheral blood in Graves disease treated with propylthiouracil

图6 血清TRAb水平与丙基硫氧嘧啶治疗后中性粒细胞计数的关联分析Figure 6 Correlation study of serum TRAb level with neutrophil numbers of peripheral blood in Graves disease treated with propylthiouracil

2.3 针对Graves病自身导致白细胞减少的治疗 中性粒细胞数＞1.5×109/L且白细胞数＞3.0×109/L者，予丙基硫氧嘧啶辅以利血生治疗;白细胞数≤3.0×109/L，中性粒细胞≤1.5×109/L者，予强的松联合利血生治疗。15例患者治疗后白细胞计数均升至正常。但再次予丙基硫氧嘧啶治疗后，2例又发生白细胞减少。

2.4 针对ATD导致白细胞减少的治疗中性粒细胞数≥1.5×109/L且白细胞数≥3.0×109/L者，视病情停用ATD，予以利血生治疗;白细胞数＜3.0×109/L或中性粒细胞数＜1.5×109/L者，立即停药，并给利血生加强的松治疗;中性粒细胞数＜0.5×109/L者予人粒细胞集落刺激因子治疗。21例患者治疗后白细胞计数均达到正常。其中5例换用另一种ATD，2例再发生白细胞减少，但未出现中性粒细胞缺乏。经停药升白细胞治疗后血象迅速恢复正常。

3 讨论

本研究结果显示，15例患者在Graves病的早期即出现白细胞减少，占41.7%;21例 (58.3%)为使用ATD治疗后出现的白细胞减少，说明Graves病患者主要由两种情况引起白细胞减少，一种为Graves病自身的疾病状态引起;另一种由ATD治疗引起。(1)甲亢本身所致白细胞减少的机制可能与自身免疫因素有关［5］，免疫功能紊乱导致抗白细胞抗体产生，该抗体可破坏骨髓内各阶段幼稚细胞并抑制粒系定向干细胞的生长和成熟，导致白细胞尤其是粒细胞减少［6］。本研究显示，血清TRAb水平与Graves病自身并发的白细胞或粒细胞数减少呈负相关，提示患者体内的自身抗体可参与白细胞减少的发生。另外，多项研究发现在系统性红斑狼疮、干燥综合征和风湿性关节炎的患者中出现免疫性甲状腺疾病，提示自身抗体可参与免疫性甲状腺病［7－8］。(2)ATD引起的白细胞减少可能与ATD对骨髓的抑制作用、药物致免疫反应、变态反应及遗传易感性有关。这类药可干扰白细胞蛋白质合成或细胞复制，引起严重粒细胞缺乏。甲巯咪唑副作用呈剂量依赖性，丙基硫氧嘧啶副作用无剂量依赖性［3］。两种药中哪一种更易发生白细胞减少目前有争议。本研究发现甲巯咪唑较丙基硫氧嘧啶更易发生白细胞减少 (13:8)。

Graves病合并白细胞减少的治疗尚无固定的治疗模式可循［4］。 (1)针对甲亢致白细胞减少:可先用一般升白细胞药物治疗，血象恢复正常后进一步ATD治疗。白细胞减少程度较轻者，可在ATD治疗的同时升白细胞治疗。本组有5例初诊患者在ATD治疗的同时加用一般升白细胞药物，3例血象渐稳定，未再出现白细胞减少，但另有2例仍然白细胞减少，故停用ATD，加强升白细胞治疗后血象恢复正常。(2)ATD致白细胞减少:一般临床症状较轻，不易发生感染，预后好。但粒细胞缺乏症一旦合并感染，病情危重，病死率高，文献报道病死率高达15%［9］，应早期发现，及时治疗。原则是停用ATD，采用综合治疗措施。另外，甲亢合并白细胞减少的患者，尤其是Graves病甲亢，可使用糖皮质激素，在器官保护和抗免疫治疗的基础上再给予ATD。原因是因糖皮质激素可以阻断机体自身免疫反应，抑制外周组织血清甲状腺素 (T4)向血清三碘甲腺原氨酸 (T3)转换，减轻甲状腺激素产生的高代谢症状，并促进骨髓中性粒细胞向外周释放，使外周血循环中性粒细胞升高。

综上所述，Graves病容易合并白细胞减少，其发病机制尚待进一步明确。治疗Graves病患者时应定期复查血象，密切观察粒细胞的变化，减少并发症的出现，必要时停用ATD，改用其他方法治疗甲亢。

1 Wghgarrden.Cecil textbook of medicine［M］.19th edit.Philadelphia:Saunders Elsevier，1992:1257.

2 伍军伟，凌俊宏，龙健忠，等.Graves'病合并粒细胞减少或微少研究进展 ［J］.中国现代医药杂志，2009，2(11):139－140.

3 胡彪.参芪片在甲亢患者治疗中的疗效观察［J］.实用医技杂志，2006，13(3):385－386.

4 马中书，张鹏，邱明才.Graves病甲状腺功能亢进合并粒细胞减少症治疗的探讨 ［J］.中华内科杂志，2004，43(10):781－782.

5 吴嘉俐.甲状腺功能亢进症合并白细胞减少28例临床观察 ［J］.中华医学杂志，2008，5(32):367.

6 王家伦.Graves'病合并粒细胞减少症的临床分析 ［J］.实用医技杂志，2003，10(12):1466－1467.

7 Pyne D，Isenberg DA.Autoimmune thyroid disease in systemic lu－pus erythematosus［J］.Ann Rheum Dis，2002，61(1):70－72.

8 Tektonidou MG，Anapliotou M，Vlachoyiannopoulos P，et al.Pres－ence of systemic autoimmune disorders in patients with autoimmune thyroid diseasea ［J］.Ann Rheum Dis，2004，63(9):1159－1161.

9 Julia A，Olona M，Bueno J，et al.Drug inducedagranulocytosis:prognostic factors in a series of 168 episodes ［J］.Br J Hare matol，1991，79(3):366－371.