闫 芳,加孜那,郗 慧

慢性阻塞性肺疾病 (COPD)是一种以气流受限为特征的疾病,是当前老龄化社会的常见疾病之一。据统计,在全球范围内,COPD已经成为老年人死亡的第四位病因,故该病的防治已经受到世界各国的重视。本研究对 203例老年男性 COPD患者的骨密度及骨代谢生化指标进行分析,探讨 COPD对继发性骨质疏松的影响,以期达到早发现、早治疗、减少并发症、防止其发生和发展的目的。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取 2006年9月—2010年 3月入住新疆医科大学第一附属医院呼吸科的老年男性 COPD患者 203例为COPD组,年龄 63～80岁,平均 (68.54±6.48)岁。根据危险因素、接触史、病史、体征和实验室检查等资料,综合分析诊断为 COPD。全部符合中华医学会呼吸病分会制订的 COPD诊断标准[1]。其中 35例患者无长期使用 (静脉滴注、口服或吸入)糖皮质激素史,其余 168例有吸入糖皮质激素史,使用时间至少在 6个月以上,且吸入丙酸氟替卡松日剂量为 1 000μg,布地奈德日剂量为 800μg。

选取自愿接受骨密度和相关生化指标测定的我院门诊体检的健康老年男性 40例为对照组。年龄 61～78岁,平均(66.88±5.23)岁。COPD组与对照组的年龄间差异无统计学意义 (t=1.52,P＞0.05)。

排除标准:COPD组与对照组均排除肝肾疾患、糖尿病、类风湿病、甲状腺及甲状旁腺功能亢进等内分泌代谢性疾病。也排除连续使用钙剂、降钙素等药物引起的继发性骨代谢变化。

1.2 研究方法

1.2.1 骨密度测定方法 仪器:法国 DMS公司生产的 LEXXOS型双能 X线骨密度检测仪。部位:测定 COPD组及对照组的左股骨近端 [包括股骨颈部 (Neck)、股骨大转子 (G.T)、华氏三角 (Wards)、粗隆间 (InterTro)、Total]和腰椎 (包括 L1～L4、Total)的骨密度值,其中 Total是总体评估股骨、腰椎两处的骨密度。步骤:依据患者的年龄、身高、体质量,由计算机软件计算出不同个体所需的射线强度。为消除体位和生理解剖对测量真实值的影响,腰椎骨密度测量时,取腰椎正位、并屈膝;左侧股骨近端骨密度测量时,需双下肢内旋 55°～60°,纠正髋关节前倾角。

WHO建议[2]TScore[T Score=(受试者骨密度 -青年人骨密度)/青年人骨密度标准差] ＜-2.5为骨质疏松,-2.5≤T Score≤-1.15为骨量减少,T Score＞-1.15为骨量正常。1.2.2 骨代谢及相关生化指标的检测方法 仪器:美国贝克曼公司生产的 LX-20型全自动生化分析仪,测定血清钙、磷、镁及血清总碱性磷酸酶 (T-ALP),试剂均为原装配套试剂。采用酶联免疫法分别测定甲状旁腺激素 (PTH)、骨吸收指标:空腹尿钙与肌酐比值 (Ca/Cr)、抗酒石酸盐酸性磷酸酶 (TRAP)、骨形成指标:骨钙素 (GBP)。步骤:上述骨代谢及相关生化指标检测均在 COPD患者入院 3 d内空腹抽取血液标本、留取尿液标本进行测定;对照组在体检时测定。

1.3 统计学方法 采用 SPSS 11.0统计软件进行统计学分析。计量资料以 (±s)表示,进行正态性检验,符合正态性且方差齐者采用两独立样本的t检验,方差不齐者行校正 t检验;计数资料采用 R×C列联表的 χ2检验;两变量之间的关系采用直线相关分析。以 P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 COPD组与对照组的左侧股骨及腰椎骨密度比较 COPD组左侧股骨 Neck、G.T、InterTro及腰椎 L2～L4的骨密度测定值明显低于对照组,差异有统计学意义 (P＜0.05);吸入激素的 COPD患者骨密度测定值仅在股骨 Neck及腰椎 L2两处低于未吸入糖皮质激素的 COPD患者,差异有统计学意义 (P＜0.05,见表 1)。

表 1 两组骨密度测定值的比较 (±s,g/cm2)Tab le 1 Comparison of the bone-density between two groups

表 1 两组骨密度测定值的比较 (±s,g/cm2)Tab le 1 Comparison of the bone-density between two groups

注:Neck=股骨颈部,G.T=股骨大转子,Wards=华氏三角,InterTro=粗隆间,L1=第一腰椎,L2=第二腰椎,L3=第三腰椎,L4=第四腰椎;与 COPD组比较,*P＜0.05;与未吸入激素者比较,△P＜0.05

测量部位 对照组 (n=40)COPD组(n=203)未吸入激素者(n=35) 吸入激素者(n=168)Neck 0.700±0.083* 0.653±0.128 0.614±0.104△G.T 0.710±0.115* 0.623±0.101 0.603±0.208 Wards 0.529±0.100 0.562±0.156 0.573±0.271 InterTro 0.875±0.139* 0.765±0.188 0.706±0.258 L1 0.790±0.138 0.726±0.202 0.708±0.305 L2 0.818±0.155* 0.730±0.158 0.705±0.209△L3 0.826±0.143* 0.731±0.158 0.774±0.174 L4 0.814±0.111* 0.760±0.166 0.745±0.246

2.2 COPD组与对照组的骨代谢及相关生化指标比较 对照组与 COPD组的血清钙、磷及 T-ALP、GBP测定水平间差异均无统计学意义 (P＞0.05),而血清镁、PTH、TRAP及尿钙/肌酐间的差异均有统计学意义 (P＜0.05)。COPD患者中,吸入糖皮质激素者较未吸入者的血清镁、GBP降低,TRAP、尿钙/肌酐值升高,差异有统计学意义 (P＜0.05,见表 2)。

表 2 两组骨代谢生化指标测定值的比较 (±s)Table 2 Comparison of the bonemetabolicmarkers between two groups

表 2 两组骨代谢生化指标测定值的比较 (±s)Table 2 Comparison of the bonemetabolicmarkers between two groups

注:PTH=甲状旁腺激素,T-ALP=血清总碱性磷酸酶,GBP=骨钙素,TRAP=抗酒石酸盐酸性磷酸酶;与 COPD组,*P＜0.05;与未吸入激素者比较,△P＜0.05

指标 对照组(n=40)COPD组(n=203)未吸入激素者(n=35) 吸入激素者(n=168)血钙(mmol/L) 2.31±0.13 2.13±0.10 2.18±0.17血磷(mmol/L) 0.96±0.24 0.98±0.37 0.98±0.21血镁(mmol/L) 0.96±0.26* 0.89±0.28 0.87±0.19△PTH(ng/L) 497±78.7* 579±59.3 577±67.2 T-ALP(IU/L) 83±17.3 86±14.6 88±13.8 GBP(mg/L) 6.7±2.4 6.4±2.9 6.1±1.7△尿钙 /肌酐(mg/g) 91.6±40.2* 97.9±70.6 103.2±63.7△TRAP(mg/L) 3.6±0.5* 4.1±0.2 4.7±0.3△

2.3 吸入糖皮质激素治疗的疗程与骨密度测定值的关系 不同激素使用时间的 COPD患者的骨密度变化情况间差异有统计学意义 (χ2=18.251,P＜0.05,见表 3)。

表 3 吸入糖皮质激素的治疗疗程与骨密度变化情况Tab le 3 Inhaled corticosteroids for treatment and bone m ineral density change condition

2.4 线性相关分析 对 168例吸入糖皮质激素的 COPD患者的糖皮质激素使用时间与骨密度测定值两变量行线性相关分析。吸入糖皮质激素治疗的时间与左侧股骨 Neck、G.T及腰椎 L3、L4的骨密度测定值呈负相关 (r值分别为 -0.69、-0.38、 -0.46及 -0.54,P＜0.05)。

3 讨论

3.1 同龄同性别的健康对照者、未吸入激素及吸入激素的COPD患者的骨密度比较 本研究结果显示,COPD患者的左侧股骨 Neck、G.T、InterTro及腰椎 L2～L4的骨密度测定值均明显低于同龄同性别的健康对照者,吸入糖皮质激素的 COPD患者骨密度测定值仅在股骨 Neck及腰椎 L2两处低于未吸入糖皮质激素的 COPD患者,其余部位骨密度测定值无明显差异。认为除 COPD本身因素的影响外,吸入糖皮质激素治疗对骨量减低、骨质疏松的影响并不大,故小剂量吸入激素应该是相对较安全的,因为吸入给药具有较高的呼吸道内活性,而全身利用度很低、代谢廓清率快。按照正确的使用方法,吸药后及时漱口,真正被吸收入血的药量很小,对骨密度影响可能不明显。

3.2 同龄同性别的健康对照者、未吸入激素与吸入激素的COPD患者的骨代谢及相关生化指标比较 本研究结果显示,COPD患者与同龄同性别健康对照者的血清钙、磷水平间无明显差异,但血清镁水平间有明显差异,本研究发现 COPD患者血清镁水平较正常对照者水平偏低。镁是体内重要的矿物质,人体 50%的镁存在于骨组织,低镁可影响维生素 D的活性,肠道对镁的吸收随着年龄、营养状态、疾病、饮食等因素而变化,体内矿物元素的缺乏可能与 COPD患者的骨密度降低有关系。

本研究表明,COPD患者 PTH水平较健康对照人群普遍升高,考虑 COPD患者长期缺氧可造成胃肠道淤血、进食减少,影响钙、蛋白质、维生素等营养物质吸收,继发性 PTH升高,降钙素水平下降,破骨细胞活性增加,骨吸收增加,加剧骨量丢失。然而吸入糖皮质激素与未吸入糖皮质激素的 COPD患者比较,其 PTH测定水平间无明显差异。

此外,骨形成指标 T-ALP在 3组间的差异不具统计学意义;而未吸入激素的 COPD患者血清 GBP与吸入者有差别,前者水平偏高。骨吸收指标 TRAP、尿钙/肌酐测定中,同龄同性别健康对照者、未吸入激素 COPD患者与吸入激素 COPD患者的测定水平间均存在差异,提示 COPD患者骨代谢变化主要为破骨功能的提高,随病情发展也可能使成骨功能受到抑制,最终骨量减少,且吸入糖皮质激素治疗 COPD对骨代谢甚至骨量有一定影响。符合国外有关成人长期吸入糖皮质激素导致骨密度降低和骨代谢变化,尤其骨代谢变化指标先于骨密度的报道[3]。

3.3 吸入糖皮质激素治疗 COPD的疗程与骨密度测定值的关系 一项对 COPD患者进行随机随访 3年的研究显示[4]:吸入糖皮质激素曲安缩松 (1 200μg/d)股骨颈的骨密度测定值下降为 (2±0.35)%,而安慰剂组为 (0.22±0.32)%,差异有统计学意义 (P＜0.001)。总之,吸入糖皮质激素相对于口服糖皮质激素对骨密度影响较小,短期 (1～2年)吸入糖皮质激素对骨的影响极小,但长期大剂量使用与骨量减少、骨质疏松有关。本研究资料发现 COPD患者骨密度的变化与吸入糖皮质激素治疗的疗程相关,与上述报道一致。

3.4 吸入糖皮质激素时间与骨密度测定值两变量的线性相关分析 有研究对 COPD患者进行吸入糖皮质激素和应用安慰剂研究,发现吸入激素者骨密度减少,与安慰剂组比较具有显著差异。且腰椎骨密度与激素治疗时间及累计剂量呈负相关[5]。糖皮质激素可以通过抑制气道炎性细胞的聚集、趋化,减轻炎症,改善稳定期慢性阻塞性呼吸系统疾病患者的肺功能,但糖皮质激素本身可以影响维生素 D的活性,间接抑制钙从肠道吸收,与此同时又刺激 PTH的分泌,使骨吸收增加,抑制成骨细胞的活性,使骨形成减少,进而导致骨量减低,甚至是骨质疏松[6-7]。本研究结果显示,在对股骨 Neck、G.T及腰椎L3、L4的骨密度测定中,COPD患者吸入糖皮质激素治疗的时间与骨密度变化呈负相关。这一结论与国外学者 Devries等[8]分析 108 754例患者,发现吸入激素的时间、累积剂量与骨质疏松程度、骨折的发生呈正相关的结论一致。

总之,本研究表明 COPD患者的骨密度较同龄健康对照人群降低,吸入糖皮质激素对 COPD患者骨密度的影响可能不明显,但未吸入糖皮质激素的 COPD患者与吸入者骨代谢指标存在差异,随病情发展也可能使成骨功能受到抑制,最终骨量减少,发生骨质疏松。表明 COPD已不仅仅单独累及呼吸系统,而是一种在其整个病理生理过程中能从多环节、多方面影响全身各个系统的疾病,尤其长期吸入糖皮质激素的 COPD患者,重视其骨代谢指标及骨密度变化,提早预防和治疗骨质疏松,减少并发症、减轻患者痛苦、更好地提高老年肺病患者的生活质量,已经成为不容忽视的任务。

1 中华医学会呼吸病学分会,慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南 (2007年修订版)[J].中华结核与呼吸杂志,2007,1(1):8-17.

2 中国老年学会骨质疏松委员会.中国人骨质疏松症建议诊断标准(第二稿)[J].中国骨质疏松杂志,2000,6(1):1-3.

3 Hanania NA,Chapman KP,Sturtridge WC,et al.Dose related decreased in bone density among asthmatic patients treated with inhaled corticosteroids J[J].J Aller gy Clin Immunol,2005,96:571-579.

4 Diane M.Biskobing.Chonic obstructive pulmonary disease and osteoporosis[J].Chest,2008,12(2):609-620.

5 Hubbard R,Tattersfield A.Inhaled corticosteroids,bonem ineral density and fracture in older people[J].D rugs Aging,2004,21(10):631-638.

6 胡绍,姚青芬,刘道荣.老年慢性阻塞性肺疾病患者桡骨和尺骨矿物质含量 [J].临床内科杂志,1996,13(1):44.

7 Jorgensen NR,SchwarzP,Holme I,etal.The prevalence of osteoporosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease-across sectional study[J].Respir Med,2007,101:177-185.

8 Devries L,Angus RM,Calverley PM.Oral corticosteroids in patients adm itted to hospitalwith exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[J].Lancet,1999,354:456-460.