刘 雅,刘 阔,楼煜清,刘洁琳,王佐广,文 杰,严 山,牛秋丽,顾 伟,李志忠,温绍君

N末端脑钠肽前体 (N-term inal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)是脑钠肽前体 (ProBNP)裂解成脑钠肽 (BNP)时的产物,其血浆浓度较 BNP高,t1/2长,临床易于检测[1-2]。血浆 NT-proBNP水平不仅受心脏功能影响,心肌缺血亦可导致其升高[3]。冠脉造影结果的定量分析是诊断冠心病及侵入性冠脉治疗的可靠依据,其结果的精确性和可靠性将明显影响临床判断。那么 NT-proBNP能否成为评价冠心病患者冠状动脉病变严重程度的生化指标之一,本研究探讨了经皮冠脉介入治疗 (PCI)患者 NT-proBNP水平与冠状动脉病变严重程度的相关性,现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 顺序入选 2006年 1月—2007年 2月在我院因冠心病行冠状动脉造影且行 NT-proBNP检测的患者 844例,其中男 552例,女 292例,年龄 (58.4±11.0)岁。排除伴有可能引起血浆 NT-proBNP水平升高的其他疾病,如肺栓塞、肾衰竭、肝硬化、甲状腺功能亢进症、原发性醛固酮增多症等。

1.2 血浆 NT-proBNP水平测定方法 每例患者于入院后 24 h内静脉采血 4 ml,肝素抗凝,3 000 r/min分离血浆,-80℃冰箱保存,采用 ELISA法全定量测定 NT-proBNP水平。检测药盒为奥地利 BIOMEDICA GRUPPE公司生产,严格按照说明书进行操作。

1.3 超声心动图检查方法 采用美国 GE公司 Vivid-7超声诊断仪,进行标准长轴切面、短轴切面、心尖二腔观和四腔观切面扫描,取三次检测结果计算平均值。左室射血分数(LVEF)值的测定采用辛普森法。

1.4 冠状动脉造影方法 采用标准 Juddkins法进行选择性冠状动脉造影,多体位投照,造影结果由 2名有经验的专业医师进行判断。冠状动脉 [左前降支 (LAD),回旋支 (LCX),右冠状动脉 (RCA)]中任何一支狭窄 ＞50%为有意义病变,根据狭窄病变的冠脉支数分为单支病变、双支病变及三支病变。对于左主干 (LM)病变者,无论 LAD及 LCX有无病变均归为双支病变;若同时合并 RCA病变则为三支病变。冠状动脉造影正常者归入冠造阴性组。

冠状动脉狭窄 Gensini积分[4]:根据美国心脏病协会(AHA)制定的 Gensini积分法。

1.5 统计学方法 采用 SPSS 17.0统计软件进行统计学处理。计量资料以 (±s)表示,两组间比较采用 t检验,多组间比较采用方差分析;计数资料采用 χ2检验;相关性采用多元逐步回归分析。均采用双侧检验,以 P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料 入选冠造阴性组 267例,其中男 133例,女134例,年龄 (55.2±11.1)岁,NT-proBNP水平 (586.4±316.1)fmol/ml,左房直径 (35.9±5.5)mm,左室舒张末径(LVEDd)为 (48.6±7.4)mm,LVEF为 (62.4±9.5)%;PCI组 577例,其中男 419例,女 158例,年龄 (60.3±10.5)岁,NT-proBNP水平 (837.5±602.5)fmol/m l,左房直径 (37.1±9.3)mm,LVEDd为 (50.0±7.7)mm,LVEF为 (59.5±11.6)%。与冠造阴性组比较,PCI组年龄更大,LVEF显著降低,NT-proBNP水平显著升高,差异均有统计学意义 (t值分别为 6.4、-3.7及 8.0,P＜0.05);左房直径和 LVEDd也升高,差异亦有统计学意义 (t值分别为 -1.9、2.3,P＜0.05)。

2.2 NT-proBNP水平与冠脉病变严重程度的相关性 随着Gensini积分的增加,NT-proBNP水平、患者年龄和 LVEDd升高,LVEF降低,且各组之间的性别差异也有统计学意义(P＜0.05)。不同 Gensini积分分组的梗死相关血管和病变支数间差异亦有统计学意义 (P＜0.05,见表 1)。根据患者的NT-proBNP水平由低到高排列分为 4个百分位数组,不同 NT-proBNP水平患者的病变支数和梗死相关血管间差异有统计学意义 (P＜0.05),随着 NT-proBNP水平的升高,冠造阴性人数减少、三支病变人数增加,不同梗死相关血管人数增加(见表2)。随着病变支数的增加,NT-proBNP水平升高,左房直径增大,LVEF减低,差异均有统计学意义 (P＜0.05,见表 3)。

表 1 不同 Gensini积分分组的观察指标比较Table 1 Comparison of indexes in different Gensini score groups

表 2 不同 NT-proBNP水平的冠状动脉造影情况 [n(%)]Table 2 The coronary artery lesions condition in different NT-proBNP groups

表 3 不同病变支数间观察指标的比较Table 3 Comparison of indexes in different groups of coronary artery lesions

2.3 NT-proBNP与冠脉病变严重程度等指标的相关和回归分析 NT-proBNP与年龄、左房直径、LVEDd、Gensini积分、病变支数呈正相关,相关系数分别为 0.100、0.182、0.180、0.226和 0.287;与 LVEF呈负相关,相关系数为 -0.297,P＜0.01。经过多元逐步回归,Gensini积分、LVEF、左房直径、年龄、病变支数和性别都是 NT-proBNP的影响因素,求得多元回归方程式为 y=439.6+1.9Gensini积分 -10.1LVEF+10.8左房直径 +3.9年龄 +61.7病变支数 +105.1性别,模型的相关系数为 0.424(见表4)。

表 4 多元逐步回归分析 NT-proBNP的影响因素Tab le 4 Affected factors of NT-proBNP analyzed by stepwisemultiple regression

3 讨论

3.1 PCI患者 NT-proBNP水平对心功能的影响 NT-proBNP对心力衰竭患者的诊断和预后价值已经得到确认[5-8]。通常随着心力衰竭症状加重,LVEF降低,NT-proBNP水平升高[9]。单纯左心室舒张功能不全患者,随着舒张功能严重程度增加,血浆 NT-proBNP水平也升高。在不稳定型心绞痛患者中,随着 Braunwald心绞痛分级增高,血浆 NT-proBNP水平逐渐升高,而且在 NYHA心功能都是 I级时,急性心肌梗死(AMI)患者的血浆 NT-proBNP水平高于不稳定型心绞痛患者[3]。NT-proBNP主要由心室细胞合成和分泌,缺血发作会引起短暂的左心室功能不全及充盈压升高,导致 NT-proBNP/BNP的释放,升高的 NT-proBNP水平更能反映心室的结构和功能的改变,可以早期预测心功能不全情况。本研究显示,PCI患者血清 NT-proBNP水平升高,左房直径增大,LVEF减低,NT-proBNP水平与 LVEDd呈正相关、与 LVEF呈负相关,表明 NT-proBNP也是反映 LVEDd的敏感指标,早期测定 NT-proBNP水平有助于早期预测左心室重构。

3.2 PCI患者 NT-proBNP水平对冠状动脉病变严重程度的影响 有研究认为心肌缺血的时候,缺血心肌局部收缩受抑制,从而牵拉缺血组织周围的正常心肌细胞,受到牵拉的心肌细胞合成和释放 BNP与 NT-proBNP[10]。已知的心血管危险因素加速了冠状动脉粥样硬化的发生和发展。通过与冠状动脉造影结果对比分析,本研究观察到血浆 NT-proBNP水平可反映冠状动脉病变的严重程度,随着 NT-proBNP水平升高,冠造阴性人数减少、三支病变人数增加,不同梗死相关血管人数增加。NT-proBNP水平越高,代表冠状动脉病变严重程度的Gensini积分分值越高。同时,NT-proBNP水平越高,病变支数越多。相关和回归分析显示,血浆 NT-proBNP水平与冠状动脉血管病变支数和 Gensini积分呈正相关,说明冠状动脉病变越复杂、严重,血浆 NT-proBNP水平越高。

三支病变或 LM病变是冠状动脉病变的严重类型,缺血的范围广、程度重。LM狭窄会同时影响 LAD和 LCX的血供。三支病变时有 RCA病变,导致左心室绝大部分心肌甚至包括部分右心室心肌缺血,室壁张力增加,从而激发心室肌细胞大量合成 BNP/NT-proBNP[11-12]。

有研究用低氧传送至猪左室心肌模型分析了急性心肌缺氧对心脏 BNP基因表达和肽释放的影响,发现缺氧后 2 h缺氧心肌BNPmRNA有很大增加,不成熟 BNP mRNA前体亦增加[13]。而且,证实在缺氧培养瓶中培养的新鲜心肌细胞有成熟前 BNPmRNA增加和 pro-BNP的累积。上述研究结果有力地表明,急性心肌缺氧/缺血本身会刺激 BNP表达和新合成的pro-BNP释放。

冠心病患者血浆 NT-proBNP水平高可以反映冠心病患者病情较重[14-15],有潜在的心力衰竭、心源性猝死的可能[16-17],需血运重建的几率较大。本研究结果从 PCI患者的造影结果分析,也验证了这一点,对高血浆 NT-proBNP水平患者应给予高度重视,尽早予以强化治疗,早期行血运重建术。

NT-proBNP血浆浓度较 BNP高,t1/2长,临床易于检测。本研究也证实了 NT-proBNP有助于早期预测左心室重构,而且冠状动脉病变越复杂、严重,血浆 NT-proBNP水平越高。今后本课题组拟对大样本患者随访,进行 NT-proBNP与冠心病短期和长期预后评价的相关研究,以期早期发现高危患者,及时制定恰当的治疗方案。

1 Jernberg T,Stridsberg M,Venge P,et al.N-term inal pro brain natriuretic peptide on admission for early risk stratification of patients with chest pain and no ST-segment elevation[J].J Am Coll Cardiol,2002,40(3):437-445.

2 Cakir Z,Saritas A,Emet M,et al.A prospective study of brain natriuretic peptide levels in three subgroups:Stroke with hypertension,stroke without hypertension,and hypertension alone[J].Ann Indian Acad Neurol,2010,13(1):47-51.

3 曹雅旻,胡大一,闫丽.急性冠状动脉综合征严重程度与血浆氨基酸 N末端脑钠肽原浓度相关性的研究 [J].中华心血管病杂志,2005,33(10):899-902.

4 GensiniGG.Amoremeaningfulscoring system for determining the severity of coronary heart disease[J].Am JCardiol,1983,51(3):606.

5 Lourenco P,AzevedoA,Araujo JP,et al.Natriuretic peptide system is not exhausted in severe heart failure[J].JCardiovasc Med(Hagerstown),2009,10(1):39-43.

6 Steiner J,Guglin M.BNP or NTproBNP?A clinician′s perspective[J].Int JCardiol,2008,129(1):5-14.

7 Burger M,Burger AJ.BNP in decompensated heart failure:diagnostic,prognostic and therapeutic potential[J].Curr Opin Investig Drugs,2001,2(7):929-935.

8 李洪娟,王洪喜,殷海伦,等 .BNP和 cTnI联合检测在慢性心力衰竭患者心脏状况和功能判断中的价值 [J].河北医药,2010,32(10):1240.

9 Gupta S,Berry JD,Ayers CR,et al.Association of Health Aging and Body Composition(ABC)Heart Failure score with cardiac structural and functional abnormalities in young individuals[J].Am Heart J,2010,159(5):817-824.

10 Sakai H,Tsutamoto T,Ishikawa C,et al.Direct comparison of brain natriuretic peptide(BNP)and N-terminal pro-BNP secretion and extent of coronary artery stenosis in patients with stable coronary artery disease[J].Circ J,2007,71(4):499-505.

11 严山,刘洁琳,刘雅,等.氨基末端脑钠肽前体对不稳定型心绞痛和 (或)非 ST段抬高心肌梗死患者冠状动脉病变程度的预测[J].心肺血管病杂志,2009,28(5):307-310.

12 刘水龙,李建新.BNP与非 ST抬高急性冠脉综合征危险分层的关系 [J].实用心脑肺血管病杂志,2010,18(8):1074.

13 Ogawa A,Seino Y,Yamashita T,et al.Difference in elevation ofN-term inal pro-BNP and conventional cardiac markers between patients with ST elevation vs non-ST elevation acute coronary syndrome[J].Circ J,2006,70(11):1372-1378.

14 Navarro Estrada JL,Rubinstein F,Bahit MC,et al.NT-probrain natriuretic peptide predicts complexity and severity of the coronary lesions in patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes[J].Am Heart J,2006,151(5):1091-1097.

15 Weber M,Dill T,Arnold R,et al.N-term inal B-type natriuretic peptide predicts extent of coronary artery disease and ischem ia in patientswith stable angina pectoris[J].Am Heart J,2004,148(4):612-620.

16 朱红俊,龚少愚,邹逊,等.心力衰竭病因对血浆 BNP水平的影响 [J].临床荟萃,2007,22(1):27-28.

17 陈欣华,孙琪,孟文格,等.CRP浓度评价急性前壁心肌梗死后左心室重塑和心功能的临床研究 [J].河北医药,2009,31(9):1041.