宗志涛,黄 燕,于 军

(1九江市中医医院,江西九江 332000;2九江市第一人民医院;3大连市中心医院)

目前,化疗是胶质瘤治疗的重要环节,但化疗耐药严重影响了临床效果。肿瘤耐药机制复杂,与肿瘤细胞内耐药基因作用、多药耐药性(MDR)、脑肿瘤干细胞(BTSC)的增殖、DNA损伤修复能力异常等有关。现就脑胶质瘤耐药机制的研究进展情况综述如下。

1 MDR

肿瘤MDR可能存在的分子机制有细胞膜药物排流泵的主动排出、机体解毒作用增强、肿瘤干细胞的作用等。

1.1 细胞膜药物排流泵的主动排出 目前,与细胞膜药物排流泵的主动排出的MDR蛋白中,P-糖蛋白(P-gp)、多药耐药相关蛋白(MRP)研究较透彻。

1.1.1 P-gp MDR基因包括MDR1与MDR 2。其中仅MDR 1产生耐药表型,MDR 2的功能尚不清楚。MDR 1基因定位于染色体7q21.1,产物是相对分子质量为 170 kD的跨膜磷脂糖蛋白,即为P-gp。P-gp过表达可引起药物外排增加、滞留减少。P-gp与脑胶质瘤恶性程度的关系尚存在争议。Faria等[1]研究发现P-gp在低级别胶质瘤中高表达,而MRP1在Ⅲ、Ⅳ级胶质瘤中高表达。Valera等[2]将几种神经上皮来源的小儿脑瘤细胞系加入长春新碱短期培养,发现相比其他细胞系,胶质瘤细胞系(SF188)中P-gp的mRNA表达水平减少。最近研究显示,MDR 1基因的单核苷酸多态性(SNP)与其编码的P-gp的活性密切相关。Schaich等[3]研究认为,替莫唑胺介导的细胞毒性依赖于MDR1的表达;并且通过对 MDR 1基因型的多元性分析,发现在经替莫唑胺治疗的胶质瘤患者中,MDR1外显子12 C 1236T单核苷酸多态性是一种新的独立预见性因素。

1.1.2 MRP 人类MRP基因家族现已有9个成员,其中MRP1发现最早研究最深并且与多药耐药关系最密切。……