刘金霞 周 平

空军总医院消化内科（100142）

一、概述

Peutz-Jeghers综合征（Peutz-Jeghers syndrome,PJS）是一种常染色体显性遗传性疾病，以多发性胃肠道错构瘤性息肉和皮肤黏膜黑色素沉着为特征，因此又称黑斑息肉综合征和色素沉着综合征。1896年，Hutchinson首次在一对孪生姐妹口唇和口腔黏膜中发现咖啡色色素沉着，1954年该病正式命名为PJS。PJS的人群发病率约为1/20万～1/12万[1]。

以往认为PJS是一种良性疾病，近年研究发现PJS是发生肠道和肠外肿瘤的危险因素，可合并多种恶性肿瘤[2]。PJS息肉发生消化道内外恶性肿瘤的风险明显高于正常人群[3]，有研究[4]显示PJS的肿瘤发生率约23%，RR值为15.2。袁柏思等[5]发现我国PJS患者合并恶性肿瘤的发生率明显增高。目前PJS的发病机制尚未完全明确，多数认为由STK11基因突变所致，其在PJS家系患者中的突变率为70%，散发病例中为30%～67%[6]。本文就PJS的致病基因、病理特征、临床诊治等方面的研究进展作一综述。

二、致病基因

1.STK11基因：STK11/LKB1基因编码一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，为肿瘤抑制基因。STK11基因位于染色体19p13.3，长 23 kb，编码区长约 1302 bp，含有 9个外显子[7]。STK11蛋白由433个氨基酸组成，相对分子质量为60000，具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性[8]。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶包括三个主要区域：N端非催化区域、激酶催化区域和C端调节区域[7]。目前STK11的作用机制仍未完全明确，可能与细胞周期、细胞代谢和细胞极性的调节有关[9]。Hemminki等[10]收集12个PJS家系共67名成员，其中34例PJS患者，通过提取息肉DNA结合杂合性丢失研究和比较基因组杂交，最终通过遗传连锁分析发现其致病基因为STK11基因，但缺乏遗传异质性的证据。随后Jenne等[8]通过致病基因候选区域的分析，将突变基因精确定位于距离D19S886标记处190 kb的位点，发现该基因为STK11基因。同年Hemminki等[11]克隆出PJS的致病基因LKB1。

2.脆性组氨酸三联体（fragile histidine triad,FHIT）基因：PJS患者在脆性位点3p14.2区域可能存在一个易感基因，即FHIT基因。FHIT基因全长1.1 kb，含10个外显子，其基因编码含147个氨基酸、相对分子质量为16800的蛋白质。FHIT蛋白能水解二腺苷酸三磷酸水解酶（Ap3A），FHIT表达下降引起Ap3A水平升高，增强生长信号转导途径，阻止凋亡的发生，从而导致肿瘤的发生和发展[12]。赵喜荣等[13]对6个PJS家系中的15例PJS患者和20名正常成员的FHIT基因与癌变的关系进行分析。结果显示1例PJS患者FHIT基因第6外显子的第159位核苷酸发生突变G→T，相应的第54位密码子发生无义突变，使谷氨酸变为终止密码子；第6外显子的62位密码子存在鸟嘌呤插入突变，从而导致在第111位密码子处提前出现终止密码子TGA；2例癌变患者的息肉标本DNA和癌标本DNA中检测到第8外显子纯合性丢失；3例散发的PJS患者及其母亲在第8外显子上有相同的SSCP带型和DHPLC峰型，DNA测序法显示第98位密码子处发生同义突变（CAT→CAC），但并未导致氨基酸改变；7例PJS患者和2名正常成员的第6内含子5’端第42位核苷酸存在点突变（A→G）。说明PJS患者的FHIT基因点突变率较低，且癌组织中存在纯合丢失。提示FHIT基因突变和丢失可能在PJS的发生和癌变中起一定的作用。

3.19q13.4区带基因：Hearle等[14]对一例出生6 d的PJS女婴小肠息肉提取DNA并分析，发现了t（11;19）（q13;q13.4）染色体易位。鉴于19q13.4区带的断裂位点可能影响判断这一区域是否存在PJS致病基因，该研究对PJS患儿和STK11阴性患者提取DNA，结果显示这一断裂位点位于19q13.4区带；同时检测定位于该断裂区的8个候选基因U2AF2、EPN1、NALP4、NALP11、NALP5、ZNF444、PTPRH 和 KIAA1811， 以筛选种系突变，结果显示上述8个基因中未发现致病性突变。进一步证实19q13.4区带存在PJS的另一个致病位点并且排除了上述8个候选基因。Mehenni等[15]通过对6个家系进行多基因位点连锁分析发现，其中1个家系的19q13.4区带可能存在PJS致病基因；Marneros等[16]的研究亦在1个PJS家系中检测到定位于19q13.4区带的PJS致病基因，但具体基因还有待进一步研究明确。

4.Axin蛋白和干扰素诱导的跨膜蛋白1（IFITM1）：夏欧东等[17]采用免疫组化法检测正常结直肠黏膜、PJS息肉、结直肠腺瘤和结直肠腺癌组织中Axin蛋白的表达，结果显示Axin蛋白表达逐渐降低，与组织病理改变呈负相关。说明Axin表达降低可能是PJS息肉发生的原因，并可能参与了PJS息肉演变为腺瘤以及进一步癌变的过程。马娅梅等[18]发现IFITM1 mRNA和蛋白表达在正常肠黏膜组织、PJS息肉、腺瘤性息肉和腺癌组织中逐渐增高，提示IFITM1可能与PJS息肉的发生以及恶变有关，且有可能成为判断PJS恶变风险的良好标记物。

5.其他相关致病基因：戴益琛等[19]采用基因芯片技术筛选PJS特异的差异表达基因谱，发现EPHB4、EPHB3、EPHB1、EFNB2、EFNA1、COL4A1、COL4A2、COL6A3 和 COL6A2 基因可能是PJS特异性相关基因。蒋建国等[20]的研究选取10个无STK11基因突变的PJS家系，对STK13基因进行突变分析。结果显示所有7个外显子均未检测到致病突变。说明STK13基因并不是我国PJS患者新的致病基因。

三、病理特征

PJS患者息肉多为错构瘤性息肉，亦可与腺瘤性息肉、增生性息肉、幼年性息肉等并存。随着研究的深入发现部分PJS息肉为腺瘤样息肉，可发生癌变。此外，错构瘤本身亦可能演变为腺瘤和癌，即存在错构瘤-腺瘤-腺癌的演变过程[21]。有研究认为PJS存在两种癌变机制，即错构瘤-腺瘤-腺癌和de novo途径，可分别解释胃肠道恶性肿瘤和其他脏器恶性肿瘤的发生[22]，而Yoo等[23]认为PJS患者多器官恶性肿瘤发生风险增加是由于de novo无义突变所致。但戴益琛等[24]对1995～2004年我国PJS患者的息肉病理特征进行分析，结果显示部分胃肠道息肉完全为腺瘤性，并未见任何错构瘤性息肉的成分存在。由此可见，PJS息肉存在错构瘤和腺瘤两个临床亚型的可能性最大。Ben Brahim等[25]报道了2例由错构瘤性息肉转变为腺瘤性息肉的罕见病例。亦有少数遗传学研究表明位于染色体19p的LKB1基因的杂合性丢失可引起肿瘤良恶性改变，证实了错构瘤息肉-腺瘤性息肉-癌的转变途径[21]。

四、临床表现

PJS患者临床主要表现为以下三大特点：①胃肠道多发性息肉：息肉可发生于消化道任何部位，以小肠（64%）为主，其余依次为结肠（53%）、胃（49%）和直肠（32%）[26]。 息肉数目一般小于100个；典型病例在10～20岁后出现症状，最常见的症状是由小肠息肉所致的机械性肠梗阻或肠套叠，有时亦可发生肠道出血和便血以及由此引起的缺铁性贫血，个别病例发生鼻腔、支气管和膀胱息肉；②特征性的皮肤黏膜黑色素斑：皮肤、黏膜、手指、足趾等部位特征性黑褐色素斑沉着。色素斑常出现于面部的口周以及鼻﹑唇和口腔黏膜，亦可发生于眼睑和肛周。色素斑常在童年期出现，青春期后逐渐退色。③家族遗传性：部分患者有家族史。一般根据临床表现结合病理特征即可诊断PJS。

五、治疗

以往PJS患者的治疗主要采取内镜下治疗和外科手术。对已恶变的息肉，一般要求行肠段切除术。对息肉较多者，应分次分批行内镜下切除治疗；对大息肉者，采用分次切除的方法。内镜治疗应防止发生出血、穿孔等并发症。手术治疗时尽量可能多的切除较大的息肉以及息肉密集的肠段，并注意防止术后黏连型肠梗阻。

1.双气囊小肠镜：双气囊小肠镜不仅可进行全小肠段的检查，而且便于镜下切除或电凝治疗[27]，解决了以往小肠疾病必须行手术治疗的弊端。目前双气囊小肠镜已成为诊断和治疗小肠疾病的金标准，解决了探查小肠息肉无法到达的盲区，可代替以往手术结合内镜的治疗[28]。双气囊小肠镜下切除息肉可避免因重复性外科手术切除肠段而引起的短肠综合征，能清楚显示整个肠段，为小肠息肉的检查和诊断提供了重要手段。虽然双气囊小肠镜的临床应用时间较短，但已成为治疗小肠疾病的重要手段之一，极大改善了患者的生活质量，减轻患者的身心痛苦和经济负担，具有重要的临床应用价值。周平等[29]通过对经双气囊小肠镜诊治的PJS患者的临床特点和治疗效果进行回顾性分析，发现其在PJS的诊断中具有重要价值，并可提高PJS的治疗效果，使早期摘除小肠息肉成为可能。

2.化学药物干预治疗：虽然近年双气囊小肠镜技术的进步使许多PJS患者免于开腹手术，但PJS是一种显性遗传病，无论内镜治疗还是手术治疗，对胃肠道息肉而言均只是一种局部和被动的治疗手段，无法达到根治的目的。近10年来，随着国内外对PJS基础研究的深入以及新型选择性药物的研制和应用，PJS的化学药物干预治疗取得了长足的进展。

①环氧合酶-2（COX-2）抑制剂：COX-2在肠道肿瘤、胃癌、乳腺癌、头颈部癌等多种肿瘤组织中高表达，其通过合成致癌物质、促进肿瘤血管新生、抑制肿瘤细胞凋亡、促进肿瘤黏附和转移等促进肿瘤的发生、发展[30]。McGarrity等[31]的研究证实COX-2在PJS患者错构瘤性息肉中过表达。Rossi等[32]亦发现COX-2在PJS裸鼠模型和PJS患者错构瘤性息肉中的表达增高。由此可见，COX-2可能成为PJS息肉的治疗靶点，COX-2抑制剂可能成为减小肿瘤体积以及降低PJS患者手术率的有效方法，但有待于临床研究进一步证实。

②哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂：mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，受生长因子、营养、能量等多种信号的调控，是细胞生长和增殖的关键调节分子，在肿瘤的形成、发展过程中亦起重要作用[33]，mTOR已成为当前肿瘤靶向治疗的研究新热点之一。mTOR抑制剂即雷帕霉素及其衍生物temsirolimus、依维莫司在肿瘤治疗中的作用已引起广泛关注，目前temsirolimus已被FDA批准用于晚期肾癌的治疗，并成为原发性肝癌、胆管癌和食管癌、乳腺癌、神经内分泌肿瘤、淋巴瘤的潜在靶向治疗药物。此外，mTOR抑制剂亦成为复合型结节性脑硬化病（TSC）[34]、PTEN错构瘤综合征等良性肿瘤的潜在治疗药物。Corradetti等[35]的研究表明STK11（LKB1）杂合性丢失或基因突变可引起mTOR信号通路的过度激活，提示mTOR抑制剂雷帕霉素及其衍生物有望成为PJS的潜在治疗药物。

六、问题和展望

目前对PJS息肉的致病基因和发病机制有了一定的认识，在诊断和治疗方面亦取得了积极的进展，但PJS具体发病机制仍未完全明确，有待进一步研究探索。随着医学技术的进步，双气囊小肠镜大大简化了PJS的诊断和治疗过程，但其广泛应用还需大量临床数据的证实。目前PJS的治疗仍以发现息肉并摘除为主，但息肉易复发，今后应进一步探索抑制息肉再生长的治疗方法。此外，随着人类基因组计划和蛋白组计划的研究进展，对PJS患者行基因治疗有望成为一种有效的治疗手段。

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