王震华 熊光苏 杨川华 王勇峰 吴叔明*

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科 上海市消化疾病研究所（200001）

幽门螺杆菌（H.pylori）感染是慢性活动性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤的重要病因。目前推荐的H.pylori初次根除方案为抑酸剂或铋剂联合两种抗生素如阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、四环素等。尽管该方案的有效率较高，但仍有近20%的患者根除失败[1]，近年一线三联疗法的根除失败率日益增高。抗生素耐药是造成根除失败的主要原因，其中克拉霉素和甲硝唑的耐药问题尤为突出[2～5]，更换敏感抗生素以行补救治疗是解决上述问题的关键。本研究应用含多西环素的四联方案补救治疗H.pylori初次根除失败的患者，旨在评价其有效性和安全性。

对象与方法

一、研究对象

连续收集2010年4～11月上海仁济医院消化内科H.pylori初次根除失败的患者37例，其中男13 例，女 24 例，年龄 28～58 岁，平均（47.0±8.7）岁。所有入选者均符合下列标准：①胃镜联合组织病理学检查诊断为消化性溃疡、慢性萎缩性胃炎或非溃疡性消化不良；②快速尿素酶试验证实H.pylori阳性；③初次治疗方案为质子泵抑制剂（PPIs）/枸橼酸铋钾（标准剂量）＋阿莫西林（1000 mg）/甲硝唑（400 mg）＋克拉霉素（500 mg），2 次/d×7 d；④初次治疗结束4周后复查13C-尿素呼气试验（UBT）阳性，提示初次根除失败。本研究经伦理委员会批准，所有入选者均知情同意。

二、方法

1.药物：埃索美拉唑镁肠溶片（20 mg/粒，阿斯利康制药有限公司），枸橼酸铋钾（110 mg/粒，苏州东瑞制药有限公司），多西环素[100 mg/粒，永信药品工业（昆山）有限公司]，阿莫西林（500 mg/粒，珠海联邦制药股份有限公司）。

2.治疗方案：四联补救治疗方案为埃索美拉唑（20 mg）＋枸橼酸铋钾（220 mg）＋多西环素（100 mg）＋阿莫西林（1000 mg），2 次/d×10 d，于初次治疗失败1个月后进行。

3.H.pylori根除情况评估：所有患者于补救治疗结束4周后复查13C-UBT以评估 H.pylori根除情况。阴性者为补救治疗成功，阳性者为补救治疗失败。

4.不良反应评估：补救治疗结束时和结束4周后随访，了解患者有无口腔异味、纳差、便秘、腹泻、皮疹等不良反应。

三、统计学分析

应用SAS 6.12统计软件，H.pylori根除率的分析采用意向治疗（ITT）分析和符合方案（PP）分析。

结 果

一、一般情况

4例（10.8%）女性患者失访，其余33例患者完成治疗、根除情况评估和2次随访并纳入统计分析，其中男13例，女20例。

二、H.pylori根除率

33例患者于补救治疗结束4周后复查13CUBT，25例 H.pylori阴性，提示补救治疗成功，其中男11例，女14例；8例 H.pylori阳性，提示补救治疗失败，其中男2例，女6例。补救治疗ITT分析根除率为 67.6%（95%CI：52.5%～82.6%），PP 分析根除率为 75.8%（95%CI：61.7%～90.3%）。

三、不良反应

33例完成2次随访的患者中，21例（63.6%，男9例，女12例）于首次随访时报告药物不良反应，15例口腔异味，5例纳差，1例便秘；所有不良反应均较轻微，停药后即消失，第2次随访时均无不良反应。其余12例患者两次随访均未报告口腔异味、纳差、便秘、腹泻、皮疹等不良反应。

讨 论

根除H.pylori是治疗慢性活动性胃炎、消化性溃疡等的关键，但MaastrichtⅢ共识推荐的初次根除方案失败率较高，接近20%[1]。近年，国内外儿童和成人的H.pylori原发耐药率呈上升趋势。目前观点认为甲硝唑的高原发耐药率是初次根除失败的主要原因，而克拉霉素的高继发耐药率则是补救治疗失败的主要原因。西班牙2002～2006年的统计数据显示，35.7%的儿童对甲硝唑耐药，54.6%对克拉霉素耐药，17.2%对甲硝唑和克拉霉素双重耐药[2]。2002～2005年期间，国内浙江地区儿童对甲硝唑的耐药率从31.8%上升至51.8%[3]。来自爱尔兰的研究[4]发现，当地成人对甲硝唑和克拉霉素的原发耐药率分别为31.5%和13.2%，双重耐药率为8.6%。在台湾地区，甲硝唑和克拉霉素的原发耐药率分别为26.7%和10.6%；在含克拉霉素的初次根除方案治疗失败者中，继发耐药率大幅上升，高达78.7%[5]。因此更换敏感抗生素是补救治疗成功的关键。

多西环素由土霉素经6α位脱氧所得，是一种半合成四环素类抗生素，制品为盐酸盐半乙醇半水合物，属广谱抑菌剂，高浓度时具有杀菌作用。国内学者早在上世纪90年代即开始探索多西环素根除H.pylori的作用，临床研究[6]显示多西环素联合枸橼酸铋的疗效不甚理想，H.pylori根除率仅为16.3%。近年来随着配伍方案的优化，多项研究发现多西环素可安全、有效地用于H.pylori初次和补救治疗。其中多西环素联合奥美拉唑、阿莫西林-克拉维酸钾的初次根除率达68%[7]。予两次根除失败者多西环素联合奥美拉唑、枸橼酸铋、阿莫西林四联补救根除治疗方案，H.pylori根除率高达92%[8]。上述研究表明多西环素的药物配伍是影响最终根除率的关键。尽管阿莫西林的应用较为广泛，但H.pylori对该药的原发和继发耐药均较少见[8,9]，故多西环素配伍阿莫西林适合作为补救方案中抗生素之选。枸橼酸铋以其高密度胶体状结构与H.pylori的细胞壁脂质层紧密缔结，可影响脂质层合成，由此导致细菌死亡，该机制独立于细菌的耐药变异。PPIs可提高胃内pH值，为酸敏感类抗生素阿莫西林发挥药效提供了前提条件。故本研究以多西环素联合埃索美拉唑、枸橼酸铋钾和阿莫西林补救根除 H.pylori，结果示根除率约70%，尽管不良反应发生率较高，但多较轻微，且停药后可迅速消失，因此总体安全性良好。

MaastrichtⅢ共识推荐将含铋剂的四联疗法作为首选补救方案，其中PPIs（bid）＋枸橼酸铋钾（120 mg qid）＋甲硝唑（500 mg tid）＋四环素（500 mg qid），至少1周的应用较为广泛，该方案的加权平均根除率为77.2%[10]。本研究所采用的四联方案与MaastrichtⅢ共识推荐的补救方案根除率相仿，不良反应轻微且可逆，表明含多西环素的四联补救方案安全、有效，可作为 H.pylori初次根除失败后补救治疗的备选方案。

1 Malfertheiner P,Megraud F,O’Morain C,et al.Current concepts in the management ofHelicobacter pylori infection:the MaastrichtⅢ Consensus Report.Gut,2007,56(6):772-781.

2 Agudo S,Alarcón T,Cibrelus L,et al.High percentage of clarithromycin and metronidazole resistance in Helicobacter pyloriclinicalisolates obtained from Spanish children.Rev Esp Quimioter,2009,22(2):88-92.

3 胡华建,陈洁,颜伟慧,等.儿童体内幽门螺杆菌甲硝唑耐药状况及体外诱导耐药的研究.中华儿科杂志,2007,45(10):765-768.

4 O’connor A,Taneike I,Nami A,et al.Helicobacter pylori resistance to metronidazole and clarithromycin in Ireland.Eur J Gastroenterol Hepatol,2010,22(9):1123-1127.

5 Chang WL,Sheu BS,Cheng HC,et al.Resistance to metronidazole, clarithromycin and levofloxacin of Helicobacter pylori before and after clarithromycin-based therapy in Taiwan.J Gastroenterol Hepatol,2009,24(7):1230-1235.

6 萧树东,刘文忠,夏德凰,等.胶体次枸橼酸铋合并交沙霉素或强力霉素两联疗法根除幽门螺杆菌研究.胃肠病学,1997,2(1):27-29.

7 Taghavi SA,Jafari A,Eshraghian A.Efficacy of a new therapeuticregimen versustworoutinelyprescribed treatmentsforeradication of Helicobacterpylori:a randomized,double-blind study ofdoxycycline,coamoxiclav,and omeprazole in Iranian patients.Dig Dis Sci,2009,54(3):599-603.

8 Cammarota G,Martino A,Pirozzi G,et al.High efficacy of 1-week doxycycline-and amoxicillin-based quadruple regimen in a culture-guided, third-line treatment approach forHelicobacterpyloriinfection.Aliment Pharmacol Ther,2004,19(7):789-795.

9 Ben Mansour K,Burucoa C,Zribi M,et al.Primary resistance to clarithromycin, metronidazole and amoxicillin of Helicobacter pylori isolated from Tunisian patients with peptic ulcers and gastritis:a prospective multicentre study.Ann Clin Microbiol Antimicrob,2010,9:22.

10 Gisbert JP,Pajares JM.Review article:Helicobacter pylori‘rescue’ regimen when proton pump inhibitor-based triple therapies fail.Aliment Pharmacol Ther,2002,16(6):1047-1057.