胡艳文 （天津滨海新区塘沽妇幼保健院 天津300450）

糖化血红蛋白在糖尿病诊断中的作用

胡艳文 （天津滨海新区塘沽妇幼保健院 天津300450）

糖尿病是一种以代谢异常为主要特征的疾病，显著特点是高血糖，并与眼睛、肾脏和神经系统等比较特异的慢性并发症发生的危险增高相关。HbAlc能够反映DM患者2～3月来血糖控制的平均水平，HbAlc的测定稳定，变异性小，且与DM慢性并发症之间存在密切的相关关系。

糖尿病 空腹血糖 葡萄糖耐量试验 糖化血红蛋白

糖尿病是一种以代谢异常为特征的疾病，显著特点是高血糖，并与眼睛、肾脏和神经系统等比较特异的慢性并发症发生的危险增高相关。2009年6月在美国新奥尔良举行的第69届美国糖尿病学会（ADA）大会上，由ADA、国际糖尿病联盟（IDF）和欧洲糖尿病研究学会（EASD）组建的国际专家委员会建议，将糖化血红蛋白（HbA1c）检测作为新的糖尿病诊断标准，从而取代现有的空腹血糖（FPG）和口服葡萄糖耐量试验（OGTT）的诊断方式。[1]

1 糖化血红蛋白概述

蛋白质的非酶促糖化反应参与机体的许多生理及病理过程。[2]糖化血红蛋白是葡萄糖与体内蛋白质的氨基发生共价结合的过程，该反应过程不需要酶的参与，属于不可逆的共价结合反应；反应速度主要与体内血浆葡萄糖浓度及葡萄糖与蛋白质接触的时间而定，且实验结果表明该过程遵守化学热动力学一般规律。[3]DM或高糖状态可加速该反应过程，其他因素也可影响该非酶促糖化反应进程。正常血红蛋白A糖化后生成糖化血红蛋白 A（HbA1），HbA1包括 HbAla、HbAlc。其中 HbAlc 是葡萄糖与血红蛋白发生反应形成的主要产物，它可反映测定前6～10周内的平均血糖水平，而且HbAlc不仅反映了空腹血糖水平，还反映了餐后血糖的情况，其浓度越高表示血糖与血红蛋白结合越多，糖尿病病情也越严重。许多基础和临床研究均显示，HbAlc与DM患者的血糖控制及其慢性并发症之间存在密切关系。它可反映机体内长期的血糖控制的平均水平，且较为稳定。[4-5]

2 传统的糖尿病诊断标准

传统的诊断糖尿病的方法是基于血糖水平分布的血糖检测。早期的对糖尿病定义标准化的尝试依赖于OGTT，但对其表现和所得结果的解释不尽一致。尽管不断出现糖尿病微血管并发症与升高的FPG和0GTT血糖值相关的证据，NDDG仍然依据血糖分布而非血糖水平和并发症的关系来诊断糖尿病。被选取的用于诊断糖尿病的血糖值是基于他们和明显代谢失调或糖尿病症状的相关性。当选择的这一血糖阈值时，NDDG指出“在糖尿病患者和非糖尿病患者之间没有明确的空腹血糖或他们对口服葡萄糖负荷反应的界线”。糖耐量减低（IGT）的确定是根据该状态和葡萄糖耐量正常的人群相比进展为糖尿病的危险相对较高，但是出现糖尿病症状的频率较小，很可能恢复到糖耐量正常或保持IGT状态，极少出现明显的“具有临床意义的”微血管病变。将FPG≥7.0 mmol/L作为DM的诊断标准敏感性较低。[6-8]

3 基于血糖水平和长期并发症关系的糖尿病诊断

1997年，糖尿病诊断与分类专家委员会重新审视了糖尿病诊断的基础。首先，他们再次把注意力转向了将血糖水平和慢性并发症的出现之间的关系作为诊断糖尿病的基础上面；其次，他们通过总结数据，否定了之前被广泛认可的假说，即2hPG是诊断糖尿病的“金标准”。专家委员会研究了3项有代表性的横断面流行病学研究的数据，即分别在埃及人（n=1 018）、Pima印第安人（n=960）和美国国家健康和营养调查（NHANES）人群（n=2 821）中的研究。这些研究均对受试者眼底照相或检眼镜直接检查法进行了糖尿病视网膜病变（DR）的评估，并同时测定了FPG、2hPG及HbAlc检测以评估血糖水平。这些研究结果表明，在某个血糖水平以下DR的患病率很低，而高于此水平时DR的患病率呈线性显著增加。即使在较低的FPG切点，FPG和OGTT（2hPG）仍然不是非常一致。用一种方法诊断出的糖尿病用另外一种方法未必能够被诊断为糖尿病。

4 HbAlc诊断糖尿病的优势

血糖检测本身的准确性和精确度要比大多数医生认识到的还要差。最近的一项关于各种血糖实验室检测的仪器和方法的研究显示，41%的仪器检测结果和参考方法存在显著的偏倚，从而可能导致对超过12%的患者作出错误的糖耐量分类。另外，由于标本处理不当和室温下葡萄糖在采血管中的不稳定性，还会有一些潜在的分析前的误差。即使在标本中加入氟化钠以阻止体外糖酵解，对于非糖尿病患者来说，如果检测前在室温下仅存放1～4 h，其葡萄糖浓度也会下降3～10 mg/dl。既然HbAlc与血糖水平呈线性相关，目前HbAlc可否代替血糖?两者的利弊各是什么?纪立农[9]详细解读了2011年ADA专家委员会推荐内容。糖尿病是一种慢性高血糖状态，急性血糖指标易受多因素干预，包括血糖生理性日内和日间波动、血糖检测方法间的差异、标本处理偏差、受试者准备不当等都可导致检测结果偏差，造成糖尿病诊断的假阴性或假阳性结果。与点血糖这种急性指标相比，HbAlc可以反映慢性血糖水平的稳定指标，更符合糖尿病定义，而且可以更好地反映长期血糖水平和慢性并发症风险，且其在妊娠糖尿病诊断中的作用已得到学者们的认可。[10-14]与FPG和2hPG相比，HbA1c用于诊断糖尿病有如下优点：检测方法已标准化，比血糖检测稳定性好，精确度高，实验室变异系数小；个体内变异率小，日间差仅＜2%（FGP日间差为12%～15%）；[15]不受急性（如应激、疾病相关）血糖波动的影响；[16]无需空腹或特定时间取血，检测更便捷；血中浓度在取血后保持相对稳定（静脉血糖浓度随血样留置时间延长而逐渐下降）；HbAlc与糖尿病并发症的相关性至少与血糖和糖尿病并发症的相关性一致。

5 HbAlc诊断糖尿病的局限性

尽管美国国家糖化血红蛋白标准化计划（NGSP）已成功地使美国大部分实验室的HbAlc检测标准化，但HbAlc用于诊断仍存在缺点。仍然有一些地区由于不能承受检测费用而导致其不能用于日常检查。在这样的情况下，临床医生应继续用之前推荐的基于血糖检测的方法来诊断糖尿病。在做出将HbAlc作为诊断糖尿病的方法时应该充分考虑到当地使用的这一检测方法的表现，以及当地可能干扰HbAlc检测的其他疾病的患病率。尽管以上讨论支持将HbAlc检测用于非妊娠期人群糖尿病的诊断，但有些患者可能需要用某种特异的HbAlc检测方法或是不适合HbAlc检测。[17-18]

6 HbAlc用于诊断糖尿病的最佳切点

有研究显示，[15]HbAlc水平“在6.6%～7.0%范围内与微血管病变的相关性最强”。HbAlc＜6.5%时，“任何程度”的DR发生率低，这反映了危险的连续性。但HbAlc≥6.5时，中度DR患病率的显著增高，证实存在着导致糖尿病最特异的DR的血糖阈值。不同人群的大量研究已经建立了HbAlc水平和中度DR患病率增加的相关性，胡耀敏[19]等的研究认为以FPG≥6.1 mmol/L或HbAlc≥6.1%来筛查DM患者，其敏感性最高，达到96.5%，同时也具有较好的特异性。这一研究结果与2008年发表在Diabetic Medicine上的一篇文章的结果非常相似。[20]这个切点不应当被理解为正常血糖和糖尿病之间绝对的分界线。但是以HbAlc作为指标可以十分敏感且特异地识别出那些有发生DR的危险并因此应该被诊断为糖尿病的人群。HbAlc水平至少和目前的FPG、2hPG值对糖尿病有同样的预测价值。如同血糖检测一样，研究者们发现基于HbAlc水平的糖尿病风险也是一个连续的过程。因此，尽管似乎存在一个近似的血糖阈值，并在此以上，DR的风险逐渐增加，但却没有一个明确标志着糖尿病发生风险的特定血糖水平。因为在一个宽泛的亚糖尿病HbAlc水平范围内，糖尿病发生的危险性是连续性，所以如果按照HbAlc的水平将人群分为类似于IFG和IGT状态也同样是有问题的。但是，随着HbAlc接近糖尿病的诊断水平，进展为糖尿病的危险变得越来越大。

综上，较单次或间断性的血糖而言，反映慢性血糖水平的可靠的指标HbAlc和并发症风险的关系更密切，因此可作为糖尿病更好的生化标志，并应当被考虑作为诊断糖尿病的工具。

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2011-09-06