马一平

(天津市环湖医院，天津 300060)

霉酚酸(mycophenolic acid，MPA)是有效的、选择性的、可逆的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂,抑制鸟嘌呤的合成，阻断T和B淋巴细胞的增殖，作为选择性抗嘌呤代谢的免疫抑制剂，广泛用于预防实体器官移植术后的急性排异反应和自身免疫性疾病的治疗。研究显示，MPA的药动学特征具有明显的个体差异，如何确定相关的药动学参数，指导临床合理用药，成为了国内外学者研究的焦点。2008年召开了关于MPA研究的国际协商会议，会议分配不同的工作团队对相关的研究证据进行评估，最终希望达成有价值的临床指南[1]。本文综述了有关MPA药动学特征和影响因素的国内外研究报告，旨在为国内开展更广泛和深入的研究提供参考。

1 MPA的临床药动学特征[2]

目前临床使用的两个霉酚酸化合物：霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)和霉酚酸钠肠溶片(EC-MPS)，口服后迅速从胃肠道吸收，并水解为活性代谢物MPA。MMF的生物利用度范围在80.7%～94.0%， EC-MPS 绝对生物利用度接近72%。MMF达峰时间1～2 h，EC-MPS 会有15～75 min的滞后时间，由于存在肝肠循环，服药6～12 h后会出现第二峰。t1/29～17 h。MPA主要通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(uridine diphosphate glucuronosyltransferase，UGT)在肝脏、小肠和肾脏代谢为无活性的葡萄糖醛酸化物(7-O-glucuronide，MPAG)和少量的微小产物，包括具有潜在药理活性的酰基化葡萄糖醛酸化物(acyl-glucuronide，AcMPAG)以及酚-7-O -葡萄糖苷(phenolic 7-O-glucoside，MPAG ls)。近年，发现另外一代谢产物6-O-去甲基霉酚酸(6-O-desmethyl-MPA，DM-MPA)，并认为该产物可能与细胞色素P450酶有关。接近97%～99%的MPA和82%的MPAG与蛋白结合。MPAG可经胆汁分泌进入小肠，在肠道中经微生物的作用可再次分解为MPA(肝肠循环)，重新吸收进入体内而发挥作用。MPAG在胆道及肠道的重吸收涉及多种转运机制，其中包括了通过多药耐药相关蛋白2(multidrug resistance-associated protein2，MRP2)的作用。另外，MPAG可影响MPA 的蛋白结合率，从而改变游离MPA浓度，平均约占MPA时间-浓度曲线下面积(area under the concentration time curve, AUC)的37%(10%～61%)左右。MPA代谢物93%通过肾脏排泄。目前推荐的目标AUC0-12值为30～60 mg·h/L，可能在此范围内具有最低的急性排斥反应以及减少毒性作用。清除率(CL)值变化较大。

2 影响药动学变化因素

不少研究报道MMF的个体间和个体内药代动力学差异较大[3,4 ]，服用相同剂量的MMF，不同患者间C0和AUC可相差10倍。其影响因素包括肝、肾功能损害；白蛋白、胆红素、血红蛋白浓度的不同；合用药物、移植后合用药物的时间；个体特征(年龄、性别、种族等)；并发症(如囊性纤维化)以及药物代谢酶基因多态性等多种因素[5]。

2.1不同器官移植对药动学参数的影响 与肾移植、心脏移植相比，在移植后第1个月给予相同剂量的MMF后，肝、小肠、干细胞移植患者显示较低的MPA暴露量, 主要与低的生物利用度(F≤50%)和高清除率有关[6,7]。据余自成等[8]报道，肝移植病人术后Tmax变异较大，变化范围在0.5～6.0 h。AUC0-12和Cmax也存在较大的个体差异：按照推荐的每天2次，每次1 g 的固定剂量方案给药，Cmax变化范围在3.22～33.34 μg/ml,平均(12±7) μg/ml。AUC0-12变化范围在17.99～96.87 μg·h/ml,平均(44±16) μg·h/ml。与其在肾移植病人中进行的研究结果相比，在相同的给药剂量下(1.0 g)，Cmax和AUC0-12分别为(20±8) μg/ml和(52±12) μg·h/ml。肾脏移植与健康人体内MMF药代动力学相比，药代动力学参数变异程度相似，但Tmax延长，经剂量校正后的Cmax较低。

2.2年龄的影响 国外报道[9]，按照成人剂量折算的常规剂量用于儿童，在移植后早期,60%患儿显示较低的AUC0-12(<30 mg·h/L)。原因是与血浆蛋白结合明显提高，清除率降低以及药物处置相关酶的发育有关。孟凡航等[10]对老年移植患者(>60岁)药动学特征进行了研究，显示与成年人相比具有较大的不同。首先表现在服用同剂量的MMF，老年组AUC0-12较成年组明显偏低(P<0.05)，尽管两组的平均Cmax, 和Tmax无统计学差异(P>0.05)。其次20.8%的老年患者服药后2～4 h出现早期双峰，作者考虑可能是由于老年人吸收差异造成，而并非肝肠循环作用，具体机制不明。

2.3种族的影响 有研究显示，非裔美国男人与白种人相比，MPA具有较快的清除率，这与非裔美国男人较少的肝肠循环有关。为获得与白种人同样的治疗效果，通常需要增加35%～40%的药物剂量。沈冰等[11]研究中国人仅有42．9% 的药-时曲线呈双峰现象，而国外文献报道药-时曲线出现双峰的概率几乎为100%。可能是由于中国人群肝肠循环的过程本身有别于白种人或非洲裔人群，从而使国人MPA药时曲线第二峰特点不同于上述人群，另外t1/2随着移植术后时间的延长而变短，且均低于欧美白种人群中的t1/2(16～18 h)。卢晓阳等[12]也有相似的报道出现双峰的概率只有27.27%(6/22)。其次清除率17．79 L/h，比国外文献报道的42．67 L/h要小，与国内文献报道的15．51L/h接近[13]。

2.4血清白蛋白(ALB)改变的影响 低蛋白血症可降低MPA的蛋白结合位点，使游离MPA增加，CL升高，AUC0-12下降。有报道当ALB正常生理浓度从41.4 g/L下降到0.07 g/L时,游离浓度可增加大约41倍；与蛋白结合下降4倍，可增加CL 5.3倍。随着移植后时间的延长，游离药物浓度会从1周的2.12%，下降到3个月后的0.94%，12个月后为0.86%[14]。相反茅安炜等[15]报道肝移植患者随着血清ALB水平的升高,CL呈下降趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)。而肌酐清除率则与MPA-CL呈负相关。研究结果还显示总胆红素(TBIL)对MPA-AUC0-12的影响不大。而Jain等[16]的研究认为，血清TBIL异常与MPA-AUC0-12有相关性。

2.5合用其他免疫抑制剂可明显影响MPA暴露量 国内研究结果显示[15]，AUC0-12与他克莫司(FK 506)C0间无显著相关性(P>0．05)，和国外文献报道一致[17]。FK 506对MPA的活性没有影响,只是抑制MPA降解成糖苷化的MPA(MPAG)。而在正常剂量下，与环孢素A(CsA)合用的MPA暴露量和与他克莫司、西罗莫司合用相比会低30%～40%，MPAG暴露量升高。这个可以通过CsA与MPA代谢产物7-O-MPAG药动学相互作用来解释。抑制MRP-2介导的7-O-MPAG转运进入胆汁，从而导致MPA肝肠循环量减少，MPA暴露量降低。这种相互作用还显示在，逐渐减低CsA用量，MPA暴露量会明显增高。无论是在成人还是儿童，当完全停用CsA后，MPA暴露量会上升50%～100%[2]。

2.6合用药物降低MPA暴露量 糖皮质激素和利福平可能由于酶的诱导作用[18,19]、清肠剂和抗菌素(氟哌酸和甲硝唑)可以通过影响MPA的吸收[20]、消胆胺是通过抑制肝肠循环、质子泵抑制剂(泮托拉唑，兰索拉唑)通过减少MMF水解作用，而影响MPA浓度。应用质子泵抑制剂泮托拉唑可导致MMF的MPA-AUC下降30%(P<0．05)，Cmax下降60%(P<0．05)，而对EC-MPS的药代动力学参数无影响[21,22]。国外还报道了金属离子对MPA暴露量的影响。Calcium polycarbophil 在男性健康志愿者研究中显示50%的MPA暴露量下降[23]，推测是由于MPA与钙离子间发生螯合作用的结果。有报道7个健康受试者与硫酸铁控释片合用[24]，MPA暴露量下降了90%，但在肾移植患者的随机研究中没有得到重复的结果。原因可能是患者的状况(饮食、合并治疗、体内离子缺失等)与健康受试者不同，造成螯合反应的差异[25]。

2.7肾功能损伤的影响 肾功能受损会造成MPAG排泄降低，引起明显的MPAG浓度上升。在病人GFR<25 ml/min时，MPAG累积量升高3～6倍，可竞争和替代MPA与蛋白的结合。尿毒症同样降低MPA的蛋白结合率。高浓度MPAG和尿毒症恶化可导致游离MPA增加，大约是正常肾功能的1%～2.5%，但肾功能受损的可增加到7%[26-28]。

2.8食物的影响 关于食物的报道很少，根据厂家的研究信息[29]，每次1.5 g MMF,2次/d，进食含2 g 脂肪，650卡路里的食物不会对MPA的吸收程度造成影响。可是移植术后早期患者空腹服用推荐剂量的MMF，会造成Cmax下降40%。因此建议状态稳定的患者药物应与食物同服。对于EC-MPS 720 mg/d,厂家信息是用餐(55 g脂肪，1 000卡路里)与空腹服药相比，AUC0-12不受影响，但食物可引起Cmax下降33%，Tmax有5 h的延迟，因此推荐空腹服用ES-MPS。

2.9性别的影响 3组关于性别对MMF群体药代动力学参数影响的研究结果中，两组没有发现明显的影响[30，31]。而另一组对140名(男/女：88/52)肾移植病人观察发现，男性MPA清除率有11%的提高。男女平均MPA与MPAG浓度比率相比，男性偏高。推断男性MPA葡萄糖苷酸代谢快，而女性由于雌激素可能与UGT竞争位点，而使MPA代谢减慢[32]。而国内研究男女之间无显著差异。

2.10并发症的影响 一项关于肺移植术后研究显示[33]，7例并发囊性纤维症患者与6例体重相当的伴随肺气肿的患者相比，如要获得相近的治疗浓度，需要提高30%的MMF剂量。这与囊性纤维症患者并发肝功能减退、胃肠吸收降低以及胰腺消化功能减退，缩减了代谢过程有关。降低了血浆蛋白的结合率，造成游离药物血浆清除率的增加。另外关于糖尿病患者的两项调查中，没有发现明显的药动学差异。

2.11基因多态性的影响 UGT作为介导MPA代谢的主要酶，其基因多态性影响MPA的药代动力学，导致MPA及其代谢产物在不同个体内的药物暴露量和代谢率的差异，最终导致不同人群和个体出现免疫抑制的疗效和不良反应的差异。体外研究证明，UGT1A8、UGTlA9、UGT2B7和ABCC2基因多态性与霉酚酸酯代谢物MPA、MAPG和AcMPAG的体内消除和蛋白表达密切相关。其中UGTlA9是MPA葡萄苷酸化成MPAG的关键酶之一，并且大部分活性主要表现在肝脏、肾脏和肠道。大多数研究认为，UGT1A9-275 T>A 和 -2152C>T SNPs对于MPA暴露量具有明显的影响，可使MPA-AUC0-12下降50%[34]。UGT1A98T>C SNPs与没有SNPs的比较，前者MPA暴露量增加(78.7±18.7 mg·h/L∶42.5±23.4 mg·h/L)[35]。更重要的研究是需要获得AcMPAG浓度与药物毒性的相关性以及MRP-2 SNPs对MPA和MPAG胆汁排泄活性、胃肠道的重吸收和分泌管活性的影响。

3 总结

国内、外近几年对于MPA的药动学开展了较广泛的研究，涉及了药动学参数的单点、多点、限制点以及群体药动学等多种测定方法的研究，目标是找出可行性的方法对MPA的临床使用浓度进行监测，控制MPA临床药动学参数变异大的特性，达到合理用药的目的。但是随着MMF专利到期，将有更多剂型的药物涌向市场，因此，需要临床继续进行多方面的考察，控制药动学参数的影响因素，得出统一的临床监测指标，从而更好地取得免疫抑制效应和不良反应的平衡，提高移植的长期疗效。

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