茹秀丽 储建坤 李义飞 徐淑稳 刘荣欣 茹秀颖 张红真

子痫前期影响着5% ～7%的妊娠期女性，是孕产妇和围产期发病及死亡的主要原因之一［1，2］。其发病机制尚不十分清楚。可能的机制包括内皮细胞功能受损、血小板及中性粒细胞激活等［3］。最近研究显示广泛的内皮细胞功能障碍是子痫前期的主要原因。因此，对调节内皮细胞功能障碍的循坏因子的研究是目前的主要研究热点。本研究旨在探讨子痫前期-子痫患者血栓调节蛋白(TM)及血清白介素-6(IL-6)水平变化及其相关性，揭示子痫前期-子痫患者可能的发病机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年3至12月我院确诊的妊娠高血压子痫前期-子痫孕妇100例，分为子痫前期组，子痫前期患者50例，年龄23～35岁;孕周28～35周;子痫组，子痫期患者50例，年龄24～35岁;孕周27～35周;选择同期正常妊娠女性30例作为对照组，年龄26～35岁，孕周28～34周。3组年龄、孕周差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。3组患者均无原发性肝、肾疾病，无糖尿病、风湿病及肿瘤等病史。

1.2 标本采集及测定 所有患者均于空腹抽取外周静脉血10 ml，分成2管，每管5 m l，一管分离血清，-80℃冰箱保存，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)方法测定血清IL-6浓度;另取2.7 ml与0.129 mol/L的枸橼酸钠0.3 ml按1∶9混合抗凝，置于硅化塑料管中，4℃放置30 min，3 000 r/min，离心20 min，取血浆分装于0.6 ml Eppendorf管中，-70℃冻存，采用ELISA方法测定TM水平，操作步骤严格按照说明书进行。

1.3 仪器及试剂 全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特公司LX20)，离心机B600A(保定白洋淀离心机厂)，TM 和IL-6 ELISA试剂盒(96人份，美国R＆D公司)。

1.4统计学分析应用SPSS 11.5统计软件，计量资料以±s表示，组间比较采用单因素方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组TM和IL-6水平比较 子痫前期组和子痫组TM和IL-6水平较对照组明显升高，且子痫组TM和IL-6水平较子痫前期组明显升高，差异有统计学意义(P＜0.01)。见表1。

表1 3组TM和IL-6水平变化比较±s

表1 3组TM和IL-6水平变化比较±s

注:与对照组比较，*P＜0.01;与子痫前期组比较，#P＜0.01

组别 TM(ug/L) IL-6(pg/ml)对照组(n=30)34.1±1.1 80±9子痫前期组(n=50) 46.2±1.3* 140±12*子痫组(n=50) 50.9±1.5*# 195±20*#F值145.289 112.278 P值0.000 0.000

2.2 相关性分析 TM和血清IL-6呈明显正相关(r=0.762，P=0.001)。见图1。

3 讨论

子痫前期是妊娠最严重的并发症，是孕产妇和围产期发病及死亡的主要原因之一。其发病机制尚未完全阐明。近年来细胞因子与异常的免疫激活及内皮细胞损伤与妊娠期高血压疾病的关系倍受关注。Kocyigit等［4］认为，血管内皮损伤和免疫失衡是妊娠期高血压疾病发病的重要环节。妊娠期炎性因子的激活和释放直接损伤内皮细胞的功能［5］，在子痫前期-子痫的发生发展中起着重要的作用。

TM是一种广泛存在于内皮细胞表面的糖蛋白，TM-蛋白C可通过减弱凝血酶的促凝作用及抑制凝血酶的产生而发挥抗凝作用。血管内皮细胞损伤达到一定程度可引起血浆中TM水平升高，因此TM既可作为一种独立的血管内皮细胞损伤的分子标志物［6，7］，又可反映体内的抗凝水平。研究显示TM水平随妊娠进展而逐渐升高，且TM升高的水平反映内皮细胞受损的程度［8，9］。本研究结果显示子痫前期-子痫患者TM水平明显升高，且与疾病的严重程度密切相关，说明TM可以判断病情的严重程度。

图1 TM和血清IL-6相关性分析

IL-6主要是活化的单核细胞、巨噬细胞、T细胞等分泌的一种分子量为21～26 kD的糖蛋白。目前认为，IL-6参与炎性反应，造成血管内皮细胞受损，引起子痫前期-子痫一系列临床症状［10］。Sharma等［11］研究认为 IL-6、IL-8 及 TNF-α 与妊娠期高血压患者病情密切相关。李雅丽等［12］研究显示妊娠期高血压患者血清中高水平IL-6R导致IL-6敏感细胞过度表达IL-6，并参与了内皮细胞损伤过程。本研究结果显示子痫前期-子痫患者血清IL-6水平明显升高，且与疾病的严重程度密切相关，说明IL-6水平参与了子痫前期-子痫患者的发病过程，并且可以判断病情的严重程度。本研究显示TM与IL-6水平呈明显正相关，说明TM和IL-6在子痫前期-子痫发病中起协同作用。

综上所述，子痫前期-子痫患者体内多种刺激因子可以激活单核细胞和淋巴细胞使母体血中IL-6等促炎性细胞因子合成增加，造成血管内皮细胞受损［13，14］，而受损的血管内皮细胞又进一步合成细胞因子形成恶性循环。同时胎盘本身可直接产生过多的细胞因子，损伤胎盘血管内皮细胞，引起胎盘组织缺血缺氧，进一步加重子痫前期-子痫患者的病情。因此TM和IL-6在子痫前期-子痫的发病中起着协同作用。

1 Roberts JM，Gammill HS.Preeclampsia:Recent insights.Hypertension，2005，46:1243-1249.

2 Zhang J，Meikle S，Trumble A.Severematernalmorbidity associated with hypertensive disorders in pregnancy in the United States.Hypertens Pregnancy，2003，22:203-212.

3 Swellam M，Samy N，Wahab SA，et al.Emerging role of endothelial and inflammatorymarkers in preeclampsia.Disease Markers，2009，26:127-133.

4 Kocyigit Y，Atamer Y，Atamer A，etal.Changes in serum levels of leptin，cytokines and lipoprotein in preeclamptic and normotensive pregnant women.Gynecol Endocrinol，2004，19:267-273.

5 Roberts JM，Lain KY.Recent Insights into the Pathogenesis of Pre-eclampsia.Placenta，2002，23:359-372.

6 应淑琴，单江，徐耕，等.经皮冠状动脉成形术前后冠心病患者血小板、内皮功能和纤溶活性的变化及其临床意义.中华血液学杂志，2001，22:155-156.

7 张爱华，孙达春，李小亮，等.大肠癌患者血小板和内皮细胞的功能及临床意义.中华消化杂志，2004，24:109-110.

8 Hellgren M.Hemostasis during normal pregnancy and puerperium.Semin Thromb Hemost，2003，29:125-130.

9 Nadar SK，Al Yemeni E，Blann AD，et al.Thrombomodulin，von Willbrand factor and E-selectin as plasma markers of endothelial damage/dysfunction and activation in pregnancy induced hypertension.Thromb Res，2004，113:123-128.

10 Takacs P，Green KL，Nikaeo A，et al.Increased vascular endothelial cell production of interleukin-6 in severe preeclampsia.Am JObstetand Gynecol，2003，188:740-744.

11 Sharma A，Satyam A，Sharma JB.Leptin，IL-10 and inflammatory markers(TNF-alpha，IL-6 and IL-8)in preeclamptic，normotensive pregnant and healthy non-pregnantwomen.Am JReprod Immunol，2007，58:21-30.

12 李雅丽，王悦，戚磊.妊娠高血压综合征患者血清可溶性白细胞介素6受体和可溶性糖蛋白的检测.中华妇产科杂志，2001，36:18.

13 Matsubara K，Nagamatsu T，Fujii T，et al.Lymphokine-activated killer cells induced from decidual lymphocytes reduce the angiogenic activity of trophoblasts by enhancing the release ofsoluble fms-like tyrosine kinase-1 from trophoblasts:an implication for the pathophysiology of pre-eclampsia.JReprod Immunol，2005，68:27-37.

14 Jonsso Y，Ruber M，Matthiesen L，et al.Cytokinemapping of sera fromwomen with preeclampsia and normal pregnancies.JReprod Immunol，2006，70:83-91.