杨 勇， 张保顺， 曹春芽， 吴方评， 李学刚

(1怀化医学高等专科学校药学系湖南怀化 418000;2西南大学药学院重庆 400716)

黄连是传统清热解毒中药，已有上千年的应用历史，中医临床用于解热镇痛和抗肠道细菌感染［1］。黄连的主要活性成分小檗碱(Berberine)又称黄连素，为异喹啉类生物碱，存在于小檗科，罂粟科，毛莨科，芸香科，防己科和鼠李科等多种植物中［2］。现代药理学研究表明，小檗碱不仅有良好的抗痢作用，还具有抗心律失常，降血压，降血脂，降血糖，抗肿瘤，抗血小板聚集等多种药理活性。本文在文献研究的基础上，对小檗碱心血管药理活性的研究进行综述，拟为小檗碱类新药研发及临床应用提供参考。

1 抗心律失常活性

研究发现，小檗碱能有效防治多种因素引起的室性心律失常［3，4］，预防折返性快速心律失常的发生和心肌缺血样损害后的突发性冠心病死亡［5，6］。王春艳等［7］在观察小檗碱对氯仿诱导小鼠的室性心律失常模型和结扎大鼠左冠状动脉前降支诱导室性心律失常模型的治疗作用时发现小檗碱对快速型室性心律失常具有很好的对抗作用。杨静等［8］以肾上腺素诱导的实验性心律失常家兔为实验模型，研究小檗碱对肾上腺素致家兔心律失常的影响并与临床用药利多卡因比较，发现小檗碱对家兔的实验性室性心律失常有抑制作用，并且效果优于利多卡因。临床研究也证实［6］，小檗碱对多种原因引起的室性，室上性心律失常均有良好疗效。

双微电极电压钳技术观察到小檗碱0.1～10 mg/kg对犬蒲肯野氏纤维延迟激活的心肌细胞膜钾离子流有阻断作用，并呈浓度依赖性［9］。华峥等［10］运用膜片钳全细胞记录的方法观察心肌细胞膜上的离子流，发现小檗碱能延长心室肌细胞动作电位时程，能明显抑制延迟整流钾电流(IK)，外向尾电流(Itial)，内向整流钾电流(IK1)以及ATP敏感的钾电流(IATP)。张伟东等［11］发现小檗碱对腹主动脉狭窄性心肌病模型大鼠的心肌细胞中异常增大的瞬时外向钾电流(It0)和内向整流钾电流(Ik1)有明显的抑制作用。因此认为小檗碱的抗心律失常作用可能与钾通道的抑制作用有关。

小檗碱良好的抗心律失常活性引发了学者对其构效关系研究的兴趣。1988年，黄枕亚等［12］首次设计合成了一系列原小檗碱类季铵化合物并对这些化合物的钾通道和抗心率失常活性进行了试验。张灿等［13］在保留季铵结构的基础上，在小檗碱分子的9-位羟基上引入一系列酯基和N-7位进行修饰后得到12个衍生物，通过初步药理实验发现其中5个化合物对乌头碱诱发的心律失常有预防作用。戴德哉等［14，15］报道了一个小檗碱结构修饰物—7-(4-氯苄基)-27，8，13，13α-四氢小檗碱氯化物 (CPU286017)的抗心律失常、抗室颤和提高室颤阀值(VFT)的作用，发现该化合物有心肌缺血和脑缺血保护作用。马玉萍等［16］发现CPU 86017对单个豚鼠心室肌细胞延迟整流外向钾电流的缓慢激活成分(Iks)的有抑制作用。与之前的研究综合，认为 CPU 86017对心室肌细胞延迟整流外向钾电流的快速激活成分(Ikr)和 Iks具有双重阻断作用。汤依群等［17］发现 CPU 86017能浓度依赖性地抑制超速整流钾通道(IKur)，有效缩短乙酰胆碱(ACh)和CaCl2诱发的房颤持续时间，逆转房颤所致心房有效不应期(AERP)的缩短，从而有效对抗房颤。

2 抗心衰活性

小檗碱的正性肌力作用分别在离体动物心脏，正常及心衰动物实验中被观察到［18］。临床研究证实小檗碱有直接增强心肌收缩力及改善左室功能的作用［19］。康巧真等［20］观察了小檗碱对17例充血性心力衰竭患者的疗效，发现患者在服药后能增加充血性心力衰竭患者心肌收缩力，降低外周阻力，改善心功能，因此认为小檗碱是一种有前途的正性肌力药。

研究显示，小檗碱在一定剂量时有正性肌力［21］和负性变时作用［22］，在一定剂量范围内，小檗碱对心肌的收缩力表现为小剂量增强，大剂量抑制。小檗碱于用药初期促进心肌细胞外Ca2+内流，导致细胞内Ca2+水平增加，这可能是小檗碱具有正性肌力作用的离子跨膜流动机理。随着剂量的增加，较高浓度小檗碱使内向离子电流由增加变为逐渐减少，甚至消失，可能是较大剂量的小檗碱和长时间的药物作用阻滞了Ca2+通道，抑制了心肌细胞外Ca2+内流，使Ca2+含量减少，可能大剂量或长时间用药导致了心肌收缩力减弱［23］。

研究还显示，小檗碱能抑制多种组织细胞基质金属蛋白酶(MMPs)生成，从而抑制心肌梗死后心室重构，而心室重构被认为是急性心肌梗死后发生心力衰竭的重要机制［24］。成永霞等［25］观察了小檗碱对65例慢性心力衰竭(心衰)患者的心功能、血管内皮细胞功能的影响进行了临床研究，发现小檗碱能明显改善慢性心力衰竭患者的心功能，并能显著降低血NO水平，认为其抗心衰作用可能还与改善血管内皮细胞功能的作用有关。

3 降血压活性

静脉注射小檗碱能使麻醉动物及清醒大鼠血压明显降低，其降压幅度和有效时间随剂量增加而增加，说明小檗碱有良好的降血压作用［26］。黄效永等［27］比较了小檗碱和复方罗布麻降血压效果，结果发现黄连素治疗组降压总有效率可达90.9%，高于复方罗布麻组。张思坦等［28］报道用黄连素治疗高血压病82例，结果显示:I期高血压有效率为96.2%，Ⅱ期高血压有效率为89.1%，Ⅲ期高血压有效率为50%，总有效率达86.5%。综上所述，动物实验和临床研究均说明小檗碱的降血压作用良好。

研究发现，小檗碱能剂量依赖性的抑制离体大鼠胸动脉ACE酶的活性从而起到降血压作用［29］，对离体大鼠胸主动脉环有直接舒张作用。高浓度小檗碱对具内皮的动脉环有直接舒张作用，对去内皮或阻断M受体的动脉环无舒张作用，提示小檗碱对血管环的舒张作用与乙酰胆碱(Ach)类似［30］。Ko等［31］发现小檗碱可以通过作用于血管内皮和平滑肌细胞两种途径而产生血管松驰作用，还可能通过阻断血管平滑肌的α受体，且对α1受体的阻断作用大于对α2受体的阻断作用，从而产生扩血管作用，同时小檗碱能与胆碱酯酶的活性中心γ-阴离子结合，抑制乙酰胆碱酯酶活性，增强Ach的作用，从而产生降压作用。因此，小檗碱的降血压机制可能与上述多种机制有关。

4 调脂活性

小檗碱调脂活性近年备受关注。殷峻等［32］研究发现，小檗碱5周给药后普食大鼠，高脂大鼠和糖尿病大鼠血清游离脂肪酸(FFA)分别下降14%，24%和20%，高脂实验大鼠总甘油三酯(TG)下降了57%。Kong等［33］研究也发现小檗碱能使高脂血症仓鼠的总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的血清水平大幅度降低。研究显示［34，35］，小檗碱对兔动脉粥样硬化治疗效果很明显，具有降低血TC、TG、LDL水平，改善动脉粥样硬化和稳定斑块的作用。临床研究证实小檗碱确实具有良好的血脂调节作用，魏敬等［36］的研究结果表明，每日口服小檗碱3次，每次0.5 g，经8周治疗后小檗碱治疗组病人的TC，TG和LDL-C水平分别下降21.4%，26.4%和28.2%，对混合型高脂血症表现出良好临床治疗效果。

弄清小檗碱的调脂机制对于创制新药具有重要意义，近年有关小檗碱调脂机制的文献相对增多，对文献进行综合，有以下几种机制的讨论:

(1)通过促进细胞低密度脂蛋白受体(LDLR)蛋白的表达发挥调脂作用［37，38］。最新研究发现，小檗碱能有效稳定LDLR mRNA，增加细胞LDLR蛋白的表达，从而增强细胞与低密度脂蛋白的结合，促进细胞对脂蛋白的摄取和代谢，达到降低血胆固醇的目的。该降脂机制的发现为该类药物的体外活性筛选提供了方法与途径，目前利用该机制进行小檗碱的构效关系研究已有取得初步成果［39，40］。

(2)通过下调过氧化物体增殖剂活化受体γ(PPARγ)和CAAT/增强子结合蛋白α(C/EBPα)mRNA的表达发挥调脂作用。PPARγ和C/EBPα是与脂肪细胞分化密切相关的细胞因子，研究发现小檗碱能抑制3T3-L1脂肪细胞向成熟细胞分化的过程中 PPARγ 和 C/EBPα mRNA 的表达［41，42］。在3T3-L1前脂肪细胞诱导分化过程中加入小檗碱，其PPARγ mRNA表达会明显下调［43］，表明小檗碱可能通过降低PPARTγ和C/EBPα mRNA的表达而抑制脂肪细胞的分化。Hu等［44］的研究认为小檗碱可促进GATA-2和GATA-3基因和蛋白的表达，并进而与C/EBPα作用并使PPARγ下调，从而抑制了脂肪细胞的分化。还发现小檗碱抑制PPARγ的活性后会减少动脉粥样硬化斑块促炎性细胞因子的表达和分泌，从而有效阻止动脉粥样硬化进程［45］。

(3)通过抗氧化机制发挥辅助调脂作用。研究发现，小檗碱及其衍生物在体外表现出良好的抗氧化作用［46-48］，其机制与提高自由基反应链锁反应多个环节上抗氧化酶的活力，增加体内分子抗氧化剂的量以及直接清除自由基等方面有关，从而发挥预防和治疗与自由基损伤或脂质过氧化反应有关疾病的作用［33］。因此认为，抗氧化机制可能是小檗碱体内进行调脂的辅助机制。

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