任琳琳 综述 房静远 审校

上海交通大学医学院附属仁济医院消化科，上海市消化疾病研究所，上海200001

肿瘤中自噬的表观遗传学研究进展

任琳琳 综述 房静远 审校

上海交通大学医学院附属仁济医院消化科，上海市消化疾病研究所，上海200001

自噬是指真核细胞生物在代谢压力下，细胞自身胞质成分被双层膜结构的自噬小泡包裹后运送至溶酶体融合降解的过程。越来越多的研究证据表明，自噬在肿瘤的发生、发展中发挥着重要作用。本研究就肿瘤中自噬的发生、发展亦存在的多种表观遗传学研究进展作一综述。

自噬； 肿瘤； 表观遗传学； DNA甲基化

自噬一词源自希腊，是指自噬相关基因调节的，进化上高度保守的溶酶体降解过程，在调节细胞的生存及死亡中具有重要作用。其主要降解产物包括长寿命蛋白、衰老的细胞器、糖原等［1］。细胞通过这种自我降解机制，可以保证基本的能量需要、维持内环境稳态。尽管大量研究证据表明，自噬作为一种保护机制可以促进细胞生存，但自噬相关基因过度上调可以导致自噬的异常激活，最终引起“自噬性细胞死亡”(也称Ⅱ型程序性细胞死亡)［2-4］。自噬在肿瘤发生、发展中的作用是目前争议较多的一个话题，对其调控机制的研究更是最近的一个热点。

1 自噬的概述

20世纪50年代比利时的Christian de Dure首次在电镜下观察到自噬体并对其进行形态学描述，但这种现象并没有引起人们足够的关注，仅认为是溶酶体降解过程中的一个步骤［5］。真正意义上的自噬分子学研究始于十几年前对酿酒酵母的研究。2003年Klionsky以酵母自噬基因为标准对自噬相关基因及蛋白进行了统一命名，以“autophagy”中的ATG代表自噬相关基因及对应蛋白［6］，目前为止已确定30多种自噬相关基因。自噬普遍存在于从酵母到人类的真核生物，受到生物体的严密调控。根据物质到达溶酶体腔的方式不同可分为巨自噬、微自噬及分子伴侣介导的自噬。通常所说的自噬主要是指巨自噬，主要包括起始过程、游离膜的形成、自噬体的延长及溶酶体融合降解4个过程。

2 自噬与肿瘤进展的关系

正常情况下细胞存在基础水平的自噬，通过自噬可以清除细胞内受损的细胞器和代谢废物，防止代谢废物累积所引起的各种遗传不稳定，从而有效降低肿瘤发生率。报道显示自噬的诱导剂(如雷帕霉素)及抑制剂(如氯喹)各自可以通过未知的机制抑制肿瘤的发生。自噬被认为是机体的重要抑癌机制，现已把Beclin1等自噬相关基因确定为新的抑癌基因。自噬不仅可以抑制正常细胞肿瘤的发生，在肿瘤的发生及进展中也发挥着重要作用。在肝癌和胰腺癌的研究中发现多种肿瘤细胞中存在自噬障碍；肿瘤发生前期自噬上调，而肿瘤发生后及肿瘤进展恶变过程中自噬显著下调，这种变化提示自噬障碍对肿瘤的进展恶变可能是必须的。自噬还可以通过维持肿瘤微环境稳态，保护肿瘤细胞免受低营养、电离辐射及化疗药物损伤促进肿瘤生长。因此，我们可以初步推断自噬失调可能是肿瘤发生进展的重要原因之一。 另有研究发现自噬过度上调可以引起肿瘤细胞发生“自噬性细胞死亡”，限制肿瘤进一步发展。但目前还不能确定这种自噬性细胞死亡是真正的Ⅱ型程序性细胞死亡还是细胞为维持生存过度降解自身成分引起的。因此自噬在肿瘤发生进展的具体机制仍有待于我们进一步研究。

3 自噬与肿瘤相关的表观遗传修饰调节

表观遗传是指DNA序列未发生改变，但基因表达却发生了可遗传的变化，最终引起生物体表型的改变［7-8］。表观遗传调控主要包括：DNA甲基化、组蛋白修饰(包括组蛋白乙酰化、磷酸化、甲基化修饰)和非编码RNA调控。其中在肿瘤相关的自噬过程中以DNA甲基化修饰最为多见。

3.1 自噬相关基因的DNA甲基化修饰与肿瘤

DNA甲基化是基因组DNA一种主要的表观遗传修饰，它在调节基因活性中发挥着重要作用，癌基因及抑癌基因的甲基化异常是肿瘤的发生机制之一。最近研究发现在某些血液肿瘤中，去甲基化制剂5-氮-2’-脱氧胞苷可以通过调节基因甲基化等机制诱导肿瘤细胞的自噬、分化及衰老，最终引起肿瘤细胞凋亡［9］。越来越多的研究表明，许多肿瘤中存在自噬相关调节基因的甲基化异常。

3.1.1 class Ⅰ PI3K/Akt/mTOR信号通路中的甲基化调节 mTOR

mTOR(mammalian target of rapamycin)是雷帕霉素在哺乳动物细胞中作用的蛋白激酶，是细胞中ATP及氨基酸感受器。在自噬中mTOR作为核心调控分子，发挥着重要的门控调节作用。机体营养充足时，mTOR通过激活classⅠ PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制自噬［5,10］。而在代谢压力下，mTOR受到抑制引起自噬的诱导，自噬可以为细胞提供基本的能量需求以促进细胞生存。研究发现mTOR启动子的甲基化可以抑制其表达活性从而诱导自噬的发生。以往的研究表明，在结肠癌等肿瘤class Ⅰ PI3K/Akt/mTOR通路中，PTEN、PI3K、Akt、TSC2等均存在甲基化调节［11-14］，该信号通路中相应基因的甲基化修饰对肿瘤中自噬的调节具有重要作用。

3.1.2Beclin1

Beclin 1是哺乳动物中首个被发现的具有肿瘤抑制作用的自噬调节基因［15-16］。Beclin 1既可以通过与Atg14L作用调节自噬的起始过程，也可以通过与其结合蛋白Rubicon、UVRAG形成复合物分别参与调节自噬体的成熟及转运，在自噬的调节过程中发挥着重要的作用［17］。许多肿瘤中都存在Beclin 1表达失调［18-19］，乳腺癌、胃癌及结直肠癌等组织研究发现，Beclin 1基因5’端从启动子到第2个内含子的CpG岛发生异常甲基化，并伴有Beclin 1mRNA及蛋白表达下调［20-21］，使用DNA甲基化酶抑制剂处理则可恢复细胞中Beclin 1表达及自噬活性。由此可见Beclin 1基因的甲基化修饰可以通过下调Beclin 1表达负性调节肿瘤细胞中的自噬活性。

3.1.3DAPK

DAPK(death associated protein kinase)是一个相对分子质量为16×103的钙/钙调蛋白调节的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在自噬及凋亡的信号通路中均发挥着重要的作用。它作为一个抑癌基因，可通过诱导细胞凋亡抑制肿瘤的生长及转移。目前的研究表明DAPK抑制肿瘤的发生进展不仅与凋亡有关，也与自噬有着密切联系。作为RAS-MEK-ERK和磷脂酰肌醇激酶-AKT信号通路的下游分子，活化的DAPK可以通过引起TSC2磷酸化促进TSC1-TSC2复合物的降解正向调控mTORC1，从而抑制自噬作用。且在砷化物诱导尿道上皮肿瘤发生过程中发现DAPK启动子甲基化对于自噬的诱导是必须的，肿瘤细胞中DAPK甲基化引起的自噬性细胞死亡可以进一步抑制肿瘤的发生及进展［22-23］。另有 研究显示，砷化物也可以诱导其他肿瘤细胞发生自噬性死亡，但在这些肿瘤细胞中自噬性死亡是否与DAPK甲基化修饰有关仍有待进一步的探讨［23-25］。

3.1.4ARHⅠ

ARHⅠ (aplasia ras hom ologue member Ⅰ)是一个新发现的印迹抑癌基因。卵巢癌细胞中ARHⅠ的表达是诱导自噬所必须的，可以通过影响PI3K/AKT/mTOR、AMPK/TSC1/TSC2等多个信号通路调节肿瘤细胞中的自噬过程［26］。在60%～70%乳腺癌及卵巢癌中ARHⅠ表达明显下调，且ARHⅠ表达下调者均存在CpG岛高度甲基化，恢复其表达可引起自噬诱导［26-27］。正常卵巢组织中ARHⅠ的3个CpG岛呈正常半甲基化，而浆液性卵巢癌3个CpG岛存在不同程度甲基化异常，且ARHⅠ基因表达缺失者均存在CpG岛的高度甲基化［28］。可以初步推测在卵巢癌发生过程中，自噬起抑制作用，致癌因素可能通过引起ARHⅠ甲基化下调其表达，抑制正常细胞中的自噬过程并最终导致癌症的发生。该基因甲基化失调引起的自噬抑制可能是卵巢癌的一个可能发病机制。

3.1.5ATG5

ATG5是首个发现的淋巴瘤发病机制相关的自噬相关基因，其表达产物Atg5可与Atg12形成Atg12-Atg5:Atg16L 复合物，在自噬体膜延长中发挥不可或缺的作用［29］。NK细胞恶性肿瘤中ATG5、PRDM1和AIM1启动子异常甲基化所导致的基因沉默可能是该肿瘤的发病机制之一。肿瘤细胞ATG5启动子距离TSS较近的两个CpG岛检测到少量甲基化，而SINE及LTR区域则存在广泛甲基化，且肿瘤细胞中ATG5呈现相应的持续低水平表达［30］。鉴于ATG5在自噬中的重要作用，可初步推断ATG5的甲基化调节与NK细胞恶性肿瘤的发生很可能存在密切联系。

3.2 组蛋白修饰

组蛋白表观遗传学修饰包括甲基化、乙酰化、泛素化等，其中以组蛋白乙酰化研究最多，也最为重要。真核生物细胞组蛋白乙酰化水平的维持主要是通过对组蛋白脱乙酰化酶(HDAC)及组蛋白乙酰基转移酶(HAT)的紧密调节实现的，其中HDAC不仅可以作用于组蛋白，同时也可以引起非组蛋白的去乙酰化。尽管许多研究表明，肿瘤中SIRT1、HDAC6等组蛋白脱乙酰化酶可作用于自噬调节蛋白等非组蛋白如FOXs、P53、微管蛋白等发挥作用，但不能排除他们也可能通过调节组蛋白的乙酰化状态来影响肿瘤中的自噬［31-33］。自噬过程中是否存在更多的组蛋白修饰调节？其具体机制如何？这些问题有待进一步的研究。

3.3 microRNA的调控

miRNA是真核生物中一类长约18～24个核苷酸的非编码单链小分子RNA，通过碱基配对与靶mRNA序列3’-UTR (3’-untranslated region)区或编码区结合，引起mRNA降解或转录抑制从而抑制蛋白质合成［34-35］。miRNA可调节DNA甲基化或组蛋白修饰相关酶的表达，调节肿瘤中自噬相关基因的表达水平［36-37］。

3.3.1 miR-30a

miR-30a是具有自噬调节功能的miRNA。miR-30a不仅可以降低雷帕霉素引起的自噬的活化，而且可以负性调节Beclin 1抑制肿瘤细胞的自噬。在饥饿或雷帕霉素处理的人类乳腺癌细胞、肺癌细胞、角质细胞瘤细胞中使用miRNA-30a模拟物处理肿瘤细胞，引起Beclin 1mRNA及蛋白表达下调，降低细胞的自噬活性，而使用其模拟物的拮抗剂则可诱导其mRNA及蛋白表达增加，促进自噬的发生［38］。同时实验证明miRNA是通过与Beclin 1基因3’-UTR的共有序列结合负性调节其表达，缺乏该共有该序列的miRNA则不能发挥自噬的抑制作用。综上可知miR-30a可以通过靶向调节Beclin 1表达负性调节肿瘤细胞中的自噬。

3.3.2 miRNA9*

华氏巨球蛋白血症(waldenstrom macroglobulinemia，WM)是一种低分化的B细胞淋巴瘤，表观遗传修饰在该病的发生进展中具有重要作用［39］。该细胞中存在miRNA206、miRNA9*、miRNA494等多种miRNA表达异常［40-41］，该肿瘤细胞中存在miRNA9*表达下调、HDACs及HATs表达失衡、组蛋白H3H4乙酰化水平下降。恢复miRNA9*的表达可引起HDAC下调，H3H4乙酰化水平增高。使用miRNA9*前体序列转染WM细胞或用LBH589(HDAC抑制剂)处理WM细胞可以引起相似水平的自噬诱导［41］。因此miRNA9*很可能是通过调节HDAC表达水平进而改变组蛋白乙酰化水平影响肿瘤细胞中的自噬水平。但其调节过程中的具体机制及该病中其他miRNA水平的改变是否也有自噬调节作用仍有待于进一步探究。

3.3.3 miR-31

miR-31在肿瘤的发生及转移中发挥着重要的作用［42］。它与低氧反应/HIF1α的激活密切相关，而低氧反应及HIF1α是自噬诱导的重要启动因素之一。MiR-31可以通过与factor-inhibiting hypoxia-inducible factor(FIH)的3’-UTR结合抑制其活性，从而解除FIH对HIF1α(hypoxia-inducible factor 1α)的抑制作用［43］。Pavlides等［42］的研究发现在乳腺癌肿瘤细胞间质中Caveolin-1缺失可以引起间质细胞miR-31过表达，从而解除对HIF1α的抑制，最终引起间质细胞中自噬的大量诱导。通过肿瘤间质细胞中自噬的诱导，可以为肿瘤细胞(尤其是侵袭性肿瘤)提供能量，有助于肿瘤的浸润和转移。因此miR-31可以与酮类等代谢物质一起作为肿瘤治疗及预后的生物指标。

4 总结

自噬影响肿瘤发生、进展的细节和机制是当前生命科学界最感兴趣的课题之一。自噬不仅可以调控肿瘤的发生、进展，而且也参与到肿瘤的化疗耐药［44］。尽管肿瘤中自噬的表观遗传学研究进展迅速，但仍有许多问题有待深入探讨。目前多数研究均着眼于表观遗传学修饰调控自噬相关基因的表达，而自噬本身对某些肿瘤相关基因表达及其调控情况的影响则很少被人关注。对肿瘤中自噬的表观遗传学研究有望通过控制自噬的发生、进展而影响肿瘤发生及预后，具有较大的研究价值。

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Progress of epigenetic study on autophagy in tumor

REN Lin-lin, FANG Jing-yuan(Gastro intestinal Division, Renji Hospital, School of Medicine Shanghai Jiao Tong University Shanghai Institute of Digestive Diseases, Shanghai 200001 , China)

FANG Jing-yuan E-mail：jingyuanfang@yahoo.com

Autophagy refers to a self-degradation process of eukaryotic organisms under metabolic stress. During this course, many undesired intracellular compositions are packaged by a bilayer structure known as autophagosome for lysosomal degradation. A growing body of evidence suggests that autophagy performs an extraordinarily vital function in the initiation and progression of tumors. More recent studies showed that the occurrence and development of autophagy in tumor also involves a variety of epigenetic modifications. This review aimed to elaborate the effect of epigenetic modifications on the autophagy in tumors.

Autophagy; Tumor; Epigenetics; DNA methylation

10.3969/j.issn.1007-3969.2011.06.013

R730.2

A

1007-3639(2011)06-0484-05

国家重点基础研究发展计划(973)(No：2010CB5293)；国家自然科学基金重点项目资助项目(No：30830055)；国家杰出青年科学基金(No:30625034)。

房静远 E-mail:jingyuanfang@yahoo.com

2011-03-18

2011-05-26）