梁伟雄， 温泽淮

(广州中医药大学第二附属医院国家药品(中药)临床试验研究中心，广东广州 510120)

为全面提高中药注射剂的安全性、有效性和质量可控性，国家食品药品监督管理局颁布的《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》指出“以安全性评价为目的的临床研究可采用观察性或实验性多种药物流行病学设计方法。可采用主动监测研究方法，并结合自发报告系统数据和文献研究数据进行研究”。目前，很多中药注射剂生产企业已经委托药物临床试验机构开始了不良反应监测工作。上市后中药注射剂药物不良反应监测使用较多的是队列研究和病例对照研究等方法，现就应用队列研究方法监测中药注射剂不良反应常见的偏倚与防控措施，谈谈笔者的一些看法。

1 队列研究

队列研究在临床研究中属二级设计方案，它可以采用前瞻性研究，研究者对暴露因素不能控制，分组是自然形成，并有同期对照，在群体研究中是常用的研究方法［1］。上市后药物不良反应监测采用队列研究的目的是验证某种中药注射剂其不良反应的发病率和严重程度。被观察的人群按其自身是否使用中药注射剂自然形成暴露组与非暴露组，随访一段时期后，分别确定两个群体中发生不良反应的病例数和严重程度等情况，并对其差别进行比较。在开展队列研究时，常见的偏倚包括选择性偏倚、信息偏倚和混杂性偏倚，正确了解和防控各种偏倚非常重要。

2 选择性偏倚

2.1 选择性偏倚的产生

由于大部分中药注射剂上市后已经有一段时间，应用的患者很多，不管采用何种设计方案都不可能将所有用药的患者都作为监测对象，必然是从用药的患者群体中去选择一定数量患者作为监测对象进行研究。如果监测用药人群在一些重要因素方面与已用药的总体人群存在差异，即监测人群(样本)不是所有用药人群(总体)的一个无偏的代表，将会引起选择偏倚。

目前很多研究方案没有详细制定监测对象的纳入原则，如果选择研究单位的方法不合理，或者采用随机抽样的方法不严格，将会导致严重的选择性偏倚。现在不少研究只是看那一家医疗单位愿意参加就作为队列研究的成员，这样有时会由于企业的偏见有意识地去选择符合自己要求的监测单位或科室;或者虽然某些医疗单位经过随机抽样选中了，但企业与之沟通不够好，医疗单位拒绝参加研究;还有一些研究单位虽然同意参加却又没有安排足够的人员配合，使临床监测时遗漏的监测病例太多。结果从研究开始时就已经存在差异，直接导致最终结果的不准确。

2.2 选择偏倚的防控

2.2.1 应充分考虑监测的人群的代表性。应该分析目前使用该中药注射剂的医院数量、分布区域、使用范围，了解使用该中药注射剂的治疗的疾病种类、使用的患者的特点。根据药物流行病学基本原则，综合分析后才确定监测的医院。医院确定后还要明确是观察该医院所有使用这种中药注射剂的患者，还是一部分?如果是选择某些科室进行观察，是否采用随机化的抽样方法?是仅观察住院患者，还是包括门诊患者?如果门诊患者又有什么措施保证患者的依从性?一旦出现药物不良反应是否能及时向研究者报告?既往很多临床研究的门诊用药患者，即使出现不良反应，但没有及时复诊最终也未能发现，最终造成研究对象的选择偏倚。

2.2.2 要制定措施以保证用药组与非用药组在统计学和其它背景特征尽可能一致，因为这些特征会影响发生选择性偏倚的可能性。研究者必须尽可能保证两组的用药和遵从医嘱情况相同;对用药组和非用药组的医疗手段应当相同;用药组和非用药组应当采用同样的诊断和检查标准;两组中遗漏者的比例和特征应当相似。因为选择性偏倚一旦产生，往往很难消除，应采取预防为主的方针。首先要有一个正确临床研究方案，确定监测对象的抽样方法，如采用随机化的原则等，严格按规定的标准选择对象，监测对象一经选定，必须克服困难全部都进行监测。

3 信息偏倚

3.1 信息偏倚的产生

信息偏倚是研究过程中进行信息收集时产生的系统误差。测量方法的缺陷、诊断标准不明确或资料的缺失遗漏等都是信息偏倚的来源。其中资料的缺失遗漏偏倚是队列研究中常见的偏倚，因为在一个较长的观察期内，总会有监测对象未能及时记录而导致资料的缺失遗漏。遗漏从本质上是破坏了原有样本的代表性，一项研究的遗漏率如果太高时应慎重考虑研究结果的解释和推论。

目前很多研究没有制订减少监测对象遗漏的措施。实际上，开展队列研究时入选病人最重要的原则是完整性，也就是说当确定某个医院或某个科室参加这次药物不良反应监测时，该医院、该科室在一个时间段内所有合格的研究对象都应该纳入研究。应注意住院病人用药后出现不良反应时有没有及时记录，门诊用药的患者出现不良反应是否都回来复诊，或被送到其他医院了。如果门诊用药患者的病历挡案丢失或记录不全，住院病人用药后出现不良反应时没有记录，或者仅仅记录属不良反应重型的病例，都可能造成研究对象的资料的缺失而产生遗漏偏倚。

另外，由于医生对药物不良反应的相关症状询问技巧不佳、检查技术不熟练、诊断水平不高，或医生对药物不良反应判断标准不明确等也会产生信息偏倚。另外，信息偏倚也可来源于记录错误，甚至瞒报等。信息偏倚若以同样的程度发生于观察的各个队列，则结果只会影响诊断的准确性而不太影响两组或多组之间的相对关系。信息偏倚若发生在于某一个队列而不发生在另一个队列，或两个队列信息偏倚的影响程度不同，则最终监测的结果可能就会受到影响。临床研究过程应通过监查受试者的选择方法、调查受试者遗漏的基本特征和比例等，初步估计选择偏倚的产生可能性并及时采取多种形式予以改善。

3.2 信息偏倚的防控

3.2.1 提高执行临床研究方案的依从性。应做好临床研究开始前的培训工作，一旦出现缺失遗漏病例，从各种途径了解遗漏者用药后的反应，如果遗漏率达到20%以上，则本次研究的真实性值得怀疑。应认真做好研究者的培训，提高药物不良反应监测的调查技巧，统一标准，并进行有关责任心和诚信度的教育。要求所有医院都选择精确稳定的临床和实验室测量方法、调准仪器、严格执行标准操作规程，才可能做好的信息偏倚的防控工作。

3.2.2 信息偏倚一旦产生，往往既难发现，也难估计与处理。队列研究中遗漏人数增加，很可能会使原来的人群成为偏性样本，将会影响观察结果的正确性。研究中如果有监测对象拒绝参加，则应了解他们的基本情况后，与正常选择参加监测的人群进行比较，如果两者之间在一些基本特征上没有差异，则可认为导致的选择偏倚很小，否则，将引起的选择偏倚不能忽视。

4 混杂偏倚

4.1 混杂偏倚的产生

混杂偏倚是指所研究因素与结果的联系被其它外部因素所混淆，这个外部因素就叫混杂变量。它是疾病的一个危险因子，又与使用所监测的药物有联系，它在被监测不同队列中的分布是不均衡的。中药注射剂的药物配伍禁忌迄今尚不是很清楚，现在不少医院中、西药物联合输液越来越广泛地应用于临床治疗各种疾病，合理使用有可能提高疗效，但是也可能带来药物的不良反应。因为不少中、西药物间的配伍变化受pH值、温度、时间的影响，配伍后出现浑浊、沉淀、变色、毒性增加、微粒数剧增、药物有效成分含量下降等药理、理化性配伍禁忌［2］。有研究结果表明:中药注射剂在临床使用过程中，经药师对联合用药、给药剂量两因素干预后，干预组较非干预组药物不良反应发生率降低(P＜0.01)［3］。可见合并使用不当的直接后果是降低疗效或增加毒副作用，是中药注射剂不良反应临床监测中值得注意的问题。

4.2 混杂偏倚的防控

4.2.1 在研究设计阶段可对研究对象作某种限制，以便获得同质的研究样本。在中药注射剂上市后研究时，应要求按照药物说明书的使用方法来执行。研究中除了对中药注射剂使用的稀释溶液的种类、药液配制后的存放时间、给药浓度、给药速度等问题有明确说明外，还应对配伍禁忌等问题有明确规定［4］。如果确实联合使用了其它药物，必须详细记录，一旦出现不良反应时进行因果关系分析。

4.2.2 在统计分析阶段对研究对象进行分层。主要按混杂因素进行分层和统计分析。例如:可以比较合并使用其它药物的不良反应发生率，还可以比较不符合某中药注射剂功能主治的证候的不良反应发生率。此外，对疾病的轻重程度等因素与不良反应发生率的关系也可以进行分层比较。

需要特别强调的是，目前中药注射剂说明书都有功能主治要求。应密切监测临床应用患者的证候是否与中药注射剂说明书功能主治一致?一般西药的化学结构决定了其适应证，而传统中药的作用则主要体现在药性上。各种中药注射剂已经改变了其最原始的饮片剂型，是否还保留着原中药材最基本的药性特点?这是不是药物不良反应发生的原因之一?目前经常讨论的中药注射剂如果不按中医辩证论治去用药，不良反应发生的概率是否就会升高等问题，最终只能通过大样本的临床监测，对结果进行分层分析才可能回答。

导致中药注射剂发生不良反应的原因很多，有研究发现中药注射剂的不良反应发生与个体的疾病情况差异、制剂中的绿原酸、异型蛋白等有关［5］。因此，研究不仅要从药物化学成分及制备工艺过程分析其不良反应，而且因为中药有药性的存在，分析中药注射剂的不良反应还应从疾病的证候特点和所用中药药性的对应关系上进行，这可能是与化学药物不良反应监测最根本的区别［6］。临床研究时最好能保证不同队列在一些重要特征上具有可比性，从而减少或防止混杂偏倚的产生。

结果分析时必须使用可靠的统计分析方法，控制和校正病人不同特征对研究结果的影响，以排除如患者的性别、年龄、稀释溶液的种类、药液配制后的存放时间、给药浓度、给药速度、与临床常用药品的配伍禁忌以及中医证候等可能引起的混杂偏倚。一般可采用分层分析、标准化或多因素分析的方法进行处理。比较分层调整前后的不良反应发生概率的大小以估计混杂作用的大小，必要时应根据混杂的判断标准来判断混杂存在的可能性。

5 讨论

既往对中药注射剂的研究多为非前瞻性研究。研究的原始数据主要来源于国内公开发表的不良反应文献和各级药品不良反应监测中心收集到的不良反应报告。研究方法主要对收集到的不良反应临床资料进行归类，并进行统计分析和评价。这种研究方式在某种程度上可以反映中药注射剂的安全问题，但是也存在不少问题影响了安全性研究的真实性和可靠性［7］。

前瞻性队列研究对已批准上市的中药注射剂，从安全性等各个环节进行科学评估是很有必要的。不过应基于药物流行病学的原则，加强对各种偏倚的防控，才可能提高中药注射剂质量和研究水平，才能更好地服务于临床。

［1］王家良，临床流行病学［M］.3版.上海:上海科学技术出版社，2009:92－103.

［2］黄华利，杨佳丹.中药注射剂发生不良反应的医源因素调查分析［J］.中国药房，2010，21(23):2204－2206.

［3］王 屏，徐彦贵，朱立勤.联合用药和给药剂量的干预对中药注射剂安全性的影响［J］.中国医院药学杂志，2008，28(12):997－999.

［4］何建平，刘清芳.中药注射剂的不良反应原因分析与防治对策［J］.中国现代药物应用，2010，4(8):138－139.

［5］梁进权，邹元平，邓响潮.中药注射剂不良反应的文献调查与分析［J］.中国医院药学杂志，2003，23(8):486－488.

［6］高 利，李 宁，王平平.中药注射剂不良反应成因的探讨［J］.中国中西医急救杂志，2007，14(4):216－218.

［7］肖冬妮.中药注射剂安全性研究现状［J］.医学综述，2008，14(11):1715－1716.