张合林 李玉强 田爱民 展如才

外伤性癫痫是颅脑损伤后的严重并发症之一，严重颅脑损伤后癫痫的发生率高达30%。目前，外伤性癫痫的药物治疗效果较差，而手术治疗存在创伤大、疗效不确切、可能引起新的致痫灶等缺点。干细胞移植给这类癫痫的治疗提供了新的思路。我院自2007年1月至2010年6月，以人脐带间充质干细胞移植治疗31例晚期外伤性癫痫患者，效果明显。

1 临床资料

1.1 一般资料

2007年1月至2010年6月，我院进行人脐带间充质干细胞移植治疗外伤性癫痫患者31例。其中，男18例，女13例；年龄10～81岁，平均37.2岁。入院时GCS评分13～15分3例，9～12分6例，3～8分22例。本组患者均为晚期外伤性癫痫，伤前无癫痫既往史。癫痫首次发作在伤后2～8周7例，2个月至1年24例。本组中以全身强直痉挛性发作为主7例；以部分性发作为主21例，其中11例常由部分性发作至全身强直痉挛性发作；以失神发作为主2例；以精神运动发作为主1例。31例患者中有16例在以一种发作形式为主的情况下，间断表现出另外一种发作形式。

1.2 脑电图检查

头皮脑电图以出现棘波、尖波或棘慢波为诊断标准。所有患者均反复多次行电生理检查，均有与损伤部位或对冲部位相符的恒定局限性高波幅棘波、尖波或棘慢波，病灶定位于颞叶10例，额颞叶7例，额叶5例，额顶叶5例，顶叶2例，颞顶叶2例。

1.3 影像学资料

本组患者均在伤后6 h内行颅脑CT扫描，均存在颅脑损伤。2周后均行头部MRI检查，均有明显局限性脑萎缩和/或脑软化灶。

1.4 治疗方法

本方法经我院医学伦理委员会批准，所有患者治疗前由患者及家属签署人脐带干细胞治疗知情同意书；排除手术禁忌证，局麻下定位于L3～L5椎间隙，常规腰椎穿刺入蛛网膜下腔后，将人脐带间充质干细胞混悬液10 mL(1×107个细胞)缓慢注入蛛网膜下腔，每7天移植1次，连续移植4次。

1.5 干细胞来源

人脐带间充质干细胞来自健康分娩孕妇的脐带，体外培养细胞传代至第7代，向神经干细胞样细胞分化(山东大学血液肿瘤生物治疗技术研究所提供，并出具相关鉴定报告)。

2 结果

所有患者治疗后随访12～24个月，平均随访18.7月。癫痫发作完全消失或仅有先兆者21例；极少发作(≤3次/年)者5例，经抗癫痫药物治疗可控制良好；发作明显改善(减少≥75%)者4例；无明显改善(减少75%)者1例。本组效果满意率83.87%。

本组患者中治疗后的不良反应表现为部分患者术后发热，多发生于移植后24 h内，一过性，38.5℃以下，多可自行消退；不能自行消退者必要时给予口服阿司匹林肠溶片或外用消炎痛栓后缓解，均在移植后48 h内体温恢复正常。部分患者术后有轻度头部不适，多以头胀、头晕为主，采取平卧位、静脉点滴生理盐水后症状缓解，于移植后72 h内完全消失。

3 讨论

颅脑损伤患者伤后癫痫发生率为1%～10%，战时颅脑火器伤患者癫痫发生率明显增加，高达30%。一般认为外伤性癫痫按伤后初次发生的时间分为早期和晚期癫痫，以伤后2周发病与否为区分标准[1]。临床上所指的外伤性癫痫一般是晚期癫痫，常于伤后2个月至1年内发病。外伤性早期癫痫即发生在伤后急性期，以全身性发作多见；外伤性晚期癫痫常因颅脑损伤后期脑膜瘢痕、异物、脑退行性病变等引起，以部分性发作多见。外伤后癫痫的危险因素包括颅脑损伤的严重程度、潜伏期长短、年龄、损伤部位和硬脑膜完整性、凹陷性颅骨骨折和颅内血肿等[2]。综合起来,晚期外伤性癫痫的临床特点包括:①容易由火器伤及开放性颅脑损伤引起，发病率与颅脑损伤严重程度有关；②发作类型多样，但以部分性发作及部分性发作转为全身性发作为主；③致痫灶与影像学病灶不一定符合，多位于影像学病灶附近，有时距离较远，甚至位于对侧，确定致痫灶应以脑电图及临床发作为主。

颅脑损伤后晚期癫痫的直接原因目前尚不清楚。有研究认为，癫痫发作是因为神经胶质的损伤，丧失了对神经元和突触前末梢细胞外间隙中钾和二氧化碳浓度的调节作用，破坏了局部电解质和酸碱平衡，使病灶临近的神经元兴奋性增高所致[3]。因此，脑形态和功能损害严重的患者发生晚期癫痫的可能性较高。

药物治疗仍是外伤性癫痫目前的主要治疗方法，有2/3病人在适当抗痫药物治疗下，发作能够得到较为满意的控制，特别是早期外伤性癫痫，大部分可经药物治疗后获得明显疗效。但对晚期外伤性癫痫，药物控制效果欠佳。手术治疗可以切除致痫灶，去除癫痫的病因，但手术具有创伤性大、可能出现新的致痫灶等缺点[4]。

干细胞移植为脑外伤及其他神经系统疾病的治疗提供了新的思路。神经干细胞研究给生命科学带来重大变革。近年的研究发现，神经组织具有修复的潜能，神经干细胞是神经自我修复的细胞基础。神经干细胞生物学特征包括[5－6]:①自我更新，神经干细胞具有高度增殖和自我更新能力，在一定条件下能不断进行有丝分裂，Veccovi等报道神经干细胞在体外可持续传代达3年以上，分裂后的子代干细胞与母代干细胞具有完全相同的生物学特征；②多向分化潜能，神经干细胞可向神经细胞、星状胶质细胞和少突胶质细胞等分化；③迁移功能和良好的组织融合性，移植后的神经干细胞具有向病变部位迁移的能力，并可分化为特异性细胞参与宿主神经网结构的修复；④低免疫源性，神经干细胞是未分化的原始细胞，不具有成熟细胞的抗原性，移植后较少发生排异反应，具有低免疫原性；⑤具有早期胚胎细胞的特性，存活率高，神经干细胞是原始早期胚胎细胞，具有很强的分裂能力，移植后能在体内不断生长和发育，不仅能在体内很好地存活，而且能与宿主细胞发生神经整合，有利于功能重建，具有其他移植供体所不具有的特点。1985年，Ward[7]率先提出脑移植治疗癫痫的设想。动物实验研究为神经干细胞移植的临床应用提供了基础[8]。研究发现，神经干细胞移植引起形态学结构和电生理改变，抑制神经胶质增生，调节神经细胞递质，使宿主功能恢复。现在，神经干细胞移植治疗外伤性癫痫，已应用于神经外科临床[9]。

研究证明，人脐带间充质干细胞在脑内微环境影响下，可实现向神经细胞方向的自发分化，为脐带间充质干细胞移植治疗脑外伤及其他神经系统疾病的治疗，提供了较直接的客观依据[10－11]。本研究使用的干细胞为脐带间充质干细胞，传代至第7代，并已向神经干细胞样细胞分化。

中枢神经系统损伤后的自身修复能力是相当有限的，干细胞移植为中枢神经系统疾病的治疗带来了新希望。目前，研究较广泛的胚胎干细胞、神经干细胞和骨髓间充质干细胞，虽然能显著增强中枢神经系统的功能修复[12]，但均具有各自的缺陷。相对而言，人脐带间充质干细胞易分离、扩增，移植后的细胞可在移植部位分化为神经元和胶质细胞，分泌多种神经营养因子和免疫调节因子，可刺激内源性神经干细胞增殖，促进轴突再生，以及促进血管新生，从而发挥其促进神经功能修复的作用。

我们相信，随着研究的深入，人脐带间充质干细胞移植在晚期外伤性癫痫治疗中的应用前景将会越来越广阔。

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